抗骨质疏松症药物序贯治疗研究现状

吴芷若 霍亚南* 甘萍 张雅洁 王楠 杨瑞娟

1.南昌大学医学院，江西 南昌 330000

2.江西省人民医院，江西 南昌 330000

骨质疏松症是一种以骨量降低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。其主要发病机制是骨吸收加快，骨形成相对不足，导致骨量丢失、骨微结构损坏。抗骨质疏松症药物主要分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂及双重作用药物[2]。骨吸收抑制剂包括双膦酸盐(bisphosphonates，BPs)、地舒单抗(denosumab，Dmab)、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、降钙素等，骨形成促进剂主要包括特立帕肽(teriparatide，TPTD)及阿巴拉肽(abaloparatide，ABL)，以及双重作用药物罗莫索单抗(romosozumab，ROMO)。

原发性骨质疏松症是一种与增龄相关、逐渐进展的慢性疾病，也就意味着需要长期治疗和管理。由于BPs长期治疗增加非典型骨折及下颌骨坏死的潜在风险，且口服BPs治疗5年、静脉BPs治疗3年可能使患者骨密度(bone mineral density，BMD)增加进入平台，因此国内外指南建议BPs治疗3～5年，要酌情考虑进入药物假期[3]。目前Dmab最长临床研究结果只有10年[4-5]，TPTD、ABL批准治疗骨质疏松症疗程为2年，ROMO获批疗程只有1年。停用生物制剂Dmab、TPTD、ABL和ROMO，患者BMD明显下降，抗骨折疗效丢失[6]。使得骨质疏松症的长期药物治疗显得更为复杂，单一药物治疗不能达到骨质疏松长期治疗的目的，长程序贯治疗成为骨质疏松症药物治疗的必然策略。然而，目前抗骨质疏松症药物长期序贯治疗循证证据有限，各国指南对长期序贯治疗多无明确推荐，本文对目前主要抗骨质疏松症药物序贯治疗临床研究进行综述，以期临床医师对骨质疏松症长期治疗有所帮助。

1 主要序贯治疗策略

1.1 骨形成促进剂治疗后序贯骨吸收抑制剂

就BMD增加而言，使用TPTD后最好的抗骨吸收序贯治疗药物是Dmab[7]。DATA-Switch研究在前期研究的基础上对接受TPTD、Dmab和两药联合治疗的绝经后骨质疏松女性更改治疗方案后BMD的变化进行2年的观察[8-9]。其中，接受TPTD和两药联合治疗的女性改用Dmab治疗，接受Dmab的女性改用TPTD治疗。研究结束时，各组脊柱平均BMD较基线均增加，组间无显著差异。联合用药序贯Dmab组髋部、股骨颈BMD分别增加8.6%、9.1%，高于其他两组(P<0.05)。TPTD序贯Dmab组桡骨远端BMD回到治疗前基线水平；Dmab序贯TPTD组较基线下降了1.8%。

一项回顾性研究[10]分析了140例患有骨质疏松症的绝经后白人女性，她们接受18～24个月的TPTD治疗后，一半人改用BPs(包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸)治疗，另一半改用Dmab治疗。序贯治疗12个月后BPs组椎体BMD增加幅度明显小于Dmab组(0.1% vs. 3.7%，P=0.003)。在一项为期12个月的小型观察性研究[11]中，78例日本原发性骨质疏松症患者使用TPTD 6个月后分别序贯口服BPs或Dmab治疗6个月，改用Dmab的患者腰椎、髋部、股骨颈BMD增加幅度均高于改用BPs的患者(腰椎：6.2% vs. 2.6%，髋部4.2% vs. 1.1%，股骨颈3.5% vs. 1.4%)。这两项针对不同人种的研究均提示TPTD后序贯BPs或Dmab均实现了BMD进一步增加，但Dmab的增加幅度更大。

ACTIVE试验[12]是一项为期18个月的随机、对照试验，受试者按1∶1∶1被随机分成3组，ABL组(80 mg/d)、安慰剂组或TPTD组(20 mg/d)。这项研究的扩展试验[13]中，ABL组、安慰剂组的受试者继续服用了2年的阿仑膦酸钠(alendronate，ALN)，经过42个月 ABL序贯ALN治疗的受试者仅0.9%出现新发椎体骨折，较安慰剂组发生骨折概率降低了84%。在ALN序贯治疗期间，ABL序贯ALN组新发椎体骨折概率较安慰剂组降低了87%，且椎体、髋部、股骨颈BMD持续增加。桡骨远端的BMD在ABL作用下增加，序贯ALN后该部位提高的BMD得以维持并且在扩展试验期间持续增加；ABL序贯ALN组腕部骨折的发生率也低于安慰剂序贯ALN组[14]。上述结果表明，ABL后ALN的序贯治疗对于高骨折风险的绝经后骨质疏松症患者可能是另一种高获益的治疗选择。

EUROFORS研究[15]将TPTD治疗1年的受试者，随机分为TPTD、雷洛昔芬(raloxifene，RLX)和安慰剂3组，1年后RLX组的脊柱BMD较基线增加了7.9%，但第2年脊柱BMD并未进一步增加。经过2年治疗，TPTD组、RLX组、安慰剂组全髋BMD较基线分别增加了2.5%、2.3%、0.5%；3组的股骨颈BMD分别增加了3.5%、3.1%和1.3%。提示TPTD序贯RLX对提升BMD有一定作用。

1.2 骨吸收抑制剂治疗后序贯骨形成促进剂

BPs被视为治疗骨质疏松的主要药物[16]，目前使用甲状旁腺素类似物的人群中不少都曾使用过BPs，这类患者疗效如何是临床工作亟需明确的问题。一项观察性队列研究[17]分析了美国两个学术医疗中心中778例骨质疏松症患者。这些患者在使用至少12个月不同类型的BPs(包括阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠、利塞膦酸钠、帕米膦酸钠和唑来膦酸)后序贯TPTD或Dmab治疗1年。经过24个月的治疗，与Dmab组相比，TPTD组脊柱BMD增加1.3%，但髋部、股骨颈BMD分别降低了2.2%、1.1%。根据BMD变化曲线，TPTD组在第1年有短暂的髋部BMD丢失，24个月的总体髋部BMD较基线没有增加。基于此，曾长期使用BPs且髋部骨折风险高的患者在临床上应该谨慎序贯TPTD治疗。一项为期2年的前瞻性研究[18]中将245例骨质疏松症患者按接受过的主要抑制骨吸收治疗(用药至少1年以上)分成4组：ALN组、利塞膦酸钠组、依替膦酸钠组和非BPs组，随后让他们继续接受2年的TPTD治疗后发现，与ALN和利赛磷酸钠相比，依替膦酸钠组的女性腰椎BMD增加更明显。提示该序贯方案的获益与BPs的类型有关

RLX和TPTD的序贯治疗方案在提高绝经后骨质疏松女性患者BMD的获益已被多次证实[15,19-20]。Ettinge等[20]对RLX、ALN治疗后过渡到TPTD的疗效进行比较，18个月后观察到RLX组的腰椎BMD增加了10.2%，而ALN组仅增加了4.1%(两组间差异为6.1%，P<0.001)。另一项随机、开放标签的研究[21]通过对使用RLX或ALN治疗的骨质疏松症患者分层研究，观察其加用或改用TPTD18个月后BMD的变化，比较ALN、RLX分别联合或序贯TPTD的疗效。18个月后，接受过RLX的骨质疏松女性，联合用药组除股骨颈外，髋部、腰椎BMD均高于序贯治疗组(两组腰椎BMD差异为3.6%，两组全髋BMD差异为2.3%)。联合用药组47例患者中有3例(6%)发生临床骨折，序贯治疗组49例患者中有6例(12%)。既往使用ALN的女性中，在联合用药组腰椎和髋部BMD增幅大于序贯治疗组(腰椎：8.4% vs. 4.8%，P=0.003；髋部3.2% vs. 0.9%，P=0.02)，两组股骨颈BMD增加幅度无差异(P=0.75)。ALN联合用药组52例患者中有3例(6%)发生骨折，ALN序贯组50例患者中有5例(10%)。综上研究结果表明，RLX序贯TPTD提高BMD、降低骨折风险的效果，不及与TPTD联合用药显著。

1.3 骨吸收抑制剂治疗后序贯另一种骨吸收抑制剂

在一项随机、开放标签研究[22]中833例曾经使用BPs治疗的绝经后女性患者按1∶1随机接受每6个月皮下注射60 mg Dmab或每月口服150 mg伊班膦酸钠。在第12个月，Dmab组的全髋、股骨颈、腰椎BMD分别增加了2.3%、1.7%和4.1%；伊班膦酸钠组分别增加了1.1%、0.7%和2.0%。两组的不良事件发生率是相似的(P=0.635)。这项研究结果表明，在BPs治疗后序贯Dmab或其他类型的BPs均可以进一步提高BMD，其中序贯Dmab后BMD增加更显著。

一项为期2年的前瞻性研究[23]中接受过Dmab治疗(平均治疗时间为2.2年)的女性随机改用唑来膦酸或继续Dmab治疗1年后停药，而后继续随访1年观察两组停药后骨丢失的情况。在24个月时，唑来膦酸组的腰椎BMD回到基线水平(与基线比较，P=0.203)，Dmab组的腰椎BMD较12个月时下降了4.82%，显著低于基线值(P=0.021)。24个月时唑来膦酸组股骨颈BMD值高于Dmab组(P=0.005)。说明Dmab序贯唑来膦酸可预防停药后的骨丢失。

既往的研究试验证明雌激素替代治疗可以有效提高绝经后骨质疏松女性BMD、降低骨折风险，其效果与BPs相当[24]；与单独使用雌激素治疗相比，与ALN联合用药不会增加绝经后女性的BMD的获益[25-26]。目前针对雌激素序贯治疗的研究非常有限，尚需要进一步研究探索。

1.4 其他药物的序贯治疗

FRAME研究[27]纳入了7 180名绝经后女性，让她们随机接受每月210 mg ROMO或安慰剂12个月后再接受Dmab治疗1年后发现，与安慰剂组相比，完成了两年ROMO序贯Dmab治疗的患者脊椎骨折风险降低了75%；且第2年的脊椎骨折风险与第1年相比降低了81%[28]。McClung等[29]对不同的剂量ROMO治疗2年对BMD的影响进行了评估，发现每月接受210 mg ROMO治疗的患者腰椎BMD增加最显著，为11.3%。随后的扩展研究[30]中，210 mg/月ROMO治疗的患者改用Dmab 1年后各部位BMD仍持续增加(脊柱较基线水平增加2.6%，髋部、股骨颈、桡骨远端1/3增幅分别为1.9%、1.4%、0.4%)。而未进行序贯的患者全髋部BMD下降了5.4%，回到基线水平；腰椎BMD下降了9.3%，但仍高于基线。上述研究证明了ROMO之后使用抗吸收药物对于维持前期治疗获益的重要性。接受每月210 mg治疗2年ROMO患者严重不良事件发生率为10%(51名中5人出现),安慰剂组为14%(50名受试者中7名出现)。此研究作者认为ROMO不会提高不良事件的发生率。

在ARCH研究[31]中，4 093例患有骨质疏松症和脆性骨折的绝经后妇女被1∶1随机为两组，分别接受ROMO(210 mg/月)或ALN(70 mg/周)治疗，在1年的双盲试验结束后，所有患者继续口服ALN(70 mg/周)2年。最终与单用ALN相比，ROMO序贯阿仑膦酸钠治疗的患者24个月内新发生脊椎骨折、临床骨折、非脊椎骨折、髋部骨折风险分别降低了48%、27%、19%和38%。并且在6个月时，使用ROMO的患者腰椎、全髋部和股骨颈的BMD显著高于ALN。不同于FRAME及其扩展研究[5,28]中从ROMO过渡至Dmab后BMD进一步增加，本研究中在过渡到ALN后，治疗组的BMD增加进入平台期。故可以认为这一序贯方案的获益主要来自ROMO，且使用ROMO治疗后的最佳序贯选择不是ALN。值得注意的是，双盲期ROMO组和ALN组分别有50例患者(2.5%)和38例患者(1.9%)报告了严重心脑血管不良事件。另有多项研究也证实使用ROMO治疗1年的患者心脑血管事件发生率增高[32]。鉴于上述结论，ROMO的疗程应控制在1年内。

FAD警示了ROMO的心血管事件风险[33]，有研究者提出从BPs过渡到ROMO可使心血管事件发生率降低[34]，但首先要明确这一序贯方案对BMD的影响。Langdahl等[35]进行了一项涉及46个地区的研究，对曾接受BPs治疗的绝经后骨质疏松女性患者改用TPTD、ROMO的疗效进行了对比。1年后在ROMO组观察到髋部BMD较基线增加了2.6%，TPTD组降低了0.6%；两组间差异为3.2%(P<0.000 1)。尽管此研究表明ROMO对以前接受过BPs治疗患者的疗效优于TPTD，但这是在试验进行12个月后，而非观察至TPTD完整的2年疗程结束[36]。既往的研究证明在提高BMD方面ROMO的疗效优于Dmab[37]，而在一项针对日本绝经后女性的研究[38]显示，对曾使用BPs的患者，ROMO在股骨颈和全髋部获益与Dmab几乎没有差异。这表明BPs预处理降低了ROMO的BMD增加作用，在BPs治疗后改用ROMO可能不是理想治疗策略。

2 总结及展望

综上，在骨形成促进剂之后序贯骨吸收抑制剂是一种高获益的序贯方案，其中TPTD之后序贯Dmab可以稳定前期治疗的获益并进一步提高BMD。当然，序贯BPs也可以持续增加BMD但效果不如Dmab显著。在RLX、BPs、Dmab等骨吸收抑制剂治疗后序贯TPTD增加BMD的效果并不理想，且使用BPs治疗的患者换用TPTD有增加髋部骨折风险。在Dmab治疗后予以TPTD会引起多个部位的一过性骨丢失等。对于使用Dmab治疗的患者，选择BPs进行序贯治疗可以预防停药带来的骨丢失、避免骨折风险增加。现有的证据表明ROMO最佳的序贯药物是Dmab，且不推荐在BPs之后序贯ROMO。同时考虑到安全性问题，在序贯治疗中应将ROMO的疗程限制在一年内。

然而目前针对序贯治疗的研究仍存在局限性。首先，大多数研究者将BMD作为最终观察指标，缺少对骨折风险的准确评估。其次，1～2年的临床观察不足以明确全部的疗效，需要时间跨度更长的临床证据支持。另外，大部分研究对象仅针对欧美国家人群，少数涵盖了日本、韩国等国家，针对中国人群的大样本研究少之又少。尽管近年来随着新型药物投入临床，序贯治疗的研究取得长足进展，在骨质疏松症的治疗上已经显示出巨大的潜力，但要回答药物序贯疗程的选择、序贯治疗开始的时机、如何评估序贯治疗的安全性这些问题仍需要更多切实可信的临床证据，值得不断深入探索。