一例培美曲塞引起剥脱性皮炎的药学实践

马燕飞 谢宁

（复旦大学附属中山医院青浦分院药剂科，上海 201799）

剥脱性皮炎（exfoliative dermatitis，ED）又称红皮病，是一种皮肤科急症，表现为广泛的红斑皮肤和鳞屑，影响身体表面积90%以上[1]。ED的病因有很多，药物相关性ED为其中一种，属于变态反应性疾病。当药物或药物中的某种化学成份进入人体后，成为一种抗原刺激机体，引起机体对抗原感受性和兴奋性的增高，从而发生变态反应。由药物变态反应致病者多为急性，病情较重。初发皮疹可为猩红热样或麻疹样，皮疹迅速扩展、融合并延及全身，形成ED。本文通过临床药师参与1例培美曲塞引起ED的药学实践，对治疗药物进行不良反应关联性评价，从而为临床用药的安全性提供依据。

1 病例简介

1.1 基本情况

患者男，67岁，2020年11月无明显诱因下发现右颈部肿痛，患者自觉颈部肿块逐渐增大。2个月前开始出现胸闷、乏力，体温最高37.7℃，伴畏寒、盗汗，右肩、右臂放射性疼痛。于12月4日就诊，查血常规示白细胞11.84×109/L，中性粒细胞74.7%，血红蛋白123 g/L，血小板216×109/L。当日胸部CT示两肺下叶炎症，右侧胸腔少量积液，建议抗炎治疗后复查。遂至本院住院诊治，予美罗培南、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、万古霉素等抗感染，氨溴索、痰热清化痰等相关对症治疗。结合患者病史与PET-CT、颈部淋巴结活检结果，诊断右肺腺癌伴多发淋巴结转移、多发骨转移，分别于2020年12月30日、2021年1月20日、2021年2月10日予以培美曲塞865 mg联合顺铂130 mg化疗3次；2021年1月11日、2021年2月1日行帕博利珠单抗200 mg免疫治疗，患者免疫治疗中有皮疹，予以对症治疗后好转。2021年3月2日行第四次化疗（培美曲塞865 mg d1+顺铂90 mg d1）时因右侧大量胸腔积液，行胸腔穿刺后提示乳糜胸，引流后保守治疗（口服激素及利尿剂）。患者现为第五次化疗，于2021年3月23日收住入院。

1.2 主要治疗经过

入院后完善相关检查，予盐酸氨溴索注射液化痰，注射用兰索拉唑护胃，参麦注射液、注射用复方维生素（3）、注射用环磷腺苷葡胺等营养支持对症治疗，择期化疗。入院当天患者夜间补液后诉出现全身皮疹，伴瘙痒，余无不适。查体全身皮肤可见散在皮疹，略凸出于皮肤表面，无破溃、流脓，遂停止全部补液。入院后第三天患者一般情况可，诉皮肤瘙痒，无特殊不适。遂当日行顺铂120 mg联合培美曲塞0.8 g化疗。化疗当晚患者诉畏寒伴腹部不适，呈剑突下烧灼样疼痛，查体患者精神可，面部潮红，伴寒颤，体温37.8℃。予甲氧氯普胺10 mg肌注，兰索拉唑30 mg静滴护胃，氟比洛芬酯50 mg静滴止痛。化疗后第二天患者纳差，仍有发热。查血常规：白细胞计数40.48×109/L↑，红细胞计数2.85×1012/L↓，血红蛋白91 g/L↓，血小板计数292×109/L，C反应蛋白60.56 mg/L↑，降钙素原4.13 ng/mL↑；予以利奈唑胺联合美罗培南抗感染治疗。化疗后第三天患者一般情况可，未出现畏寒及寒颤，全身散在皮疹，伴脱屑及黑色素沉着。化疗后第六天查血常规：白细胞计数6.60×109/L，红细胞计数2.35×1012/L↓，血红蛋白78 g/L↓，血小板计数133×109/L，C反应蛋白25.80 mg/L↑；患者皮疹加重，伴脱屑及黑色素沉着，四肢及背部皮肤破溃有渗血、渗液。请临床药师及皮肤科同时会诊，临床药师根据患者用药情况、皮疹发生的时间以及皮疹表现程度诊断该患者为ED，属于药物不良反应，建议抗过敏及对症治疗；皮肤科医师给予患者甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg/d静滴，依巴斯汀片10 mg/d口服抗过敏，曲安奈德益康唑乳膏外涂、硼酸洗液湿敷缓解皮疹症状。医师采纳会诊建议。化疗后第八天患者皮肤症状好转，皮肤破溃愈合。

2 讨论

2.1 药物不良反应关联性评价标准与方法

目前，药物不良反应（adverse drug reactions，ADR）关联性评价体系与方法有很多，为获得标准化评价结果，许多国家应用了各种标准化的因果评价方法，如Karch和Lasagna评定法、WHO乌普萨拉监测中心的因果关系判断方法（UMC评定法）、诺氏评估量表法（Naranjo法）、Rucam量表法等[2]。

根据我国ADR监测中心所采用的评价方法，参考UMC评定法，遵循5条原则，评价结果分为6级，评价人根据一定的逻辑关系进行综合推理分析，如表1所示。

表1 国家ADR监测中心-综合推理分析法

2.2 所用药物与ED的关联性评价

患者于入院当天补液后出现全身皮疹，伴瘙痒，停药后2 d皮疹消失，仍有瘙痒，行顺铂120 mg联合培美曲塞0.8 g化疗。化疗后第二天因患者发热，白细胞数、C反应蛋白、降钙素原均升高，予以利奈唑胺联合美罗培南抗感染治疗。化疗后第三天全身散在皮疹，伴脱屑及黑色素沉着，未停用抗感染药物。化疗后第六天血常规正常，患者皮疹加重，伴脱屑及黑色素沉着，四肢及背部皮肤破溃有渗血、渗液。ED发生前患者主要使用了顺铂、培美曲塞、利奈唑胺及美罗培南这四种药物，现对这四种药物逐一进行分析。

2.2.1 顺铂

患者于化疗后第二日体温升高，第三日出现全身散在皮疹伴脱屑、色素沉着，逐渐加重，从时间上分析是有关联的。临床药师查阅顺铂说明书及相关文献[3]，说明书中提及皮肤反应主要是注射部位出现局部肿胀、疼痛、红斑、溃疡等，均未提及全身皮肤反应。患者当日化疗结束后，暂未再次使用该药物。因此，根据综合推理分析法，顺铂引起的ED可能性不大。

2.2.2 培美曲塞

培美曲塞使用时间和发生皮肤反应是有关联的。进一步分析，培美曲塞说明书中提到皮肤不良反应的发生率为1%～5%，通常给予地塞米松预防口服给药可降低皮疹发生率，在培美曲塞给药前一天、给药当天和给药后一天时使用[4-5]。有报道也提到培美曲塞可引起ED、皮肤黑色素沉着[6-7]。培美曲塞引起的药物不良反应以皮肤系统最为常见，临床表现为皮疹、瘙痒、口腔黏膜水肿溃疡、色素沉着、荨麻疹性血管炎等[8-9]。培美曲塞引起皮肤药物不良反应普遍认为可能与其发挥干扰细胞代谢的作用有关，通过影响S期细胞的细胞代谢，从而引起间接免疫反应。ED符合培美曲塞已知的不良反应类型。患者当日化疗结束后，暂未再次使用该药物，但化疗结束后，通过对症治疗，皮肤症状最终得到缓解并好转。因此，根据综合推理分析法，患者ED及全身色素沉着很可能是与培美曲塞的使用相关。

2.2.3 利奈唑胺

化疗后第二天患者体温及炎症指标升高，因而给予利奈唑胺联合美罗培南抗感染治疗。第三天出现皮肤不良反应，因而从时间上利奈唑胺与不良反应也是有关联的。其说明书及相关研究[10]中提到发生皮肤不良反应包括荨麻疹、皮炎、发汗、瘙痒及皮疹是不常见的（约为1/1 000～1/100）。有文章报道应用利奈唑胺过敏致患者发生ED[11]。结合患者用药史，由于患者炎症指标升高，其抗感染治疗一直未停用，而化疗后第八天给予相应的对症治疗，患者皮肤不良反应好转。因此，对于该患者，其皮肤不良反应与利奈唑胺关联性不大。

2.2.4 美罗培南

与利奈唑胺一样，美罗培南从使用时间与皮肤不良反应发生有关联。其说明书提到美罗培南可引发荨麻疹、皮肤发红、发热、红斑、瘙痒，甚至表皮坏死综合征等皮肤不良反应。美罗培南引起皮肤系统的不良反应较常见[12]。结合该患者的临床表现，抗感染治疗未停止，而该患者其皮肤不良反应之后好转，因此与美罗培南关联性不大。

2.3 药学监护

综合以上分析，该患者出现的皮肤不良反应与培美曲塞关联性较大，同时结合患者情况，患者之前皮疹未完全消退，皮肤仍处于应激状态，这时给予药物容易加大皮肤的不良反应。本病例中，临床药师根据患者基本情况和药物基本特点，逐一对相关药物进行分析，抽丝剥茧，与临床医生一起找出患者ED的根本原因。

培美曲塞是非鳞癌非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者一线治疗和维持治疗的重要药物。帕博利珠单抗联合培美曲塞-铂类作为初治转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗方案疗效确切，但同时伴随着不可避免的药物不良反应，研究显示严重皮肤不良反应发生率为2.5%[13]。作为肿瘤科临床药师，除了对常见不良反应进行监护外，同时也要对发生率低但严重程度高的不良反应做好严格的用药监护：（1）用药前了解患者病史，对曾经有皮肤过敏反应的患者考虑预防使用地塞米松，降低皮肤反应发生率；（2）做好用药宣教，告知患者及家属如在用药期间出现皮疹、皮肤干燥等症状可能与药物有关，要及时联系医生或药师；（3）告知患者及家属做好正确的预防措施，如做好防晒、保持皮肤清洁、涂抹保湿润肤乳等；（4）若患者发生皮疹并伴有瘙痒时，可使用抗组胺药物抗过敏治疗，如左西替利嗪、氯雷他定等药物对症治疗；（5）若患者发生严重皮疹，如ED，应立即联系医生或药师并及时停药，以免耽误病情。

3 小结

本院肿瘤科临床药师从肿瘤患者入院开始，了解病史、参与临床医学查房，同时开展药学查房，对肿瘤患者用药时刻进行药学监护，凭借敏锐的洞察力及时发现药品相关不良反应，并借助自身药学专业优势，根据实际情况融入临床治疗过程，为临床医生提供咨询信息，保障临床用药的安全、合理、规范、有效。临床医务人员对患者进行治疗时，应根据患者基本情况进行评估，避免高敏反应患者的使用，同时在治疗过程中对患者密切观察，可提高治疗的有效性和安全性。