慢性肾功能不全合并肺动脉高压的诊治进展

闫春朗 罗文杰 殷娥高 管蓉 雷雯

肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是指：由多种异源性疾病(病因)和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征[1]。根据2015年欧洲心脏病学会(ERS)的分类，将PH分为五组：包括动脉性肺动脉高压(第1组)、左心疾病所致肺动脉高压(第2组)、肺病和(或)低氧所致肺动脉高压(第3组)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉阻塞性疾病(第4组)、未明原因和(或)多因素所致肺动脉高压(第5组)[2]。2000年Yigla等首次通过超声发现经动静脉内瘘行血液透析且无心肺疾病的患者中存在肺动脉高压，将其定义为“机制不明的肺动脉高压”，归于第5类PH[3]。在慢性肾功能不全患者中，PH的存在与全因死亡率和心血管不良事件的增加独立相关[4]。慢性肾功能不全合并PH的发病机制目前仍不明确且缺乏有效的治疗措施，还需要更多的研究来进一步了解其发病机制和治疗方案。下面就慢性肾功能不全合并肺动脉高压的发病机制及治疗的研究进展进行初步的探讨。

一、流行病学

慢性肾功能不全患者中由超声心动图诊断的PH患病率为38%，其中血液透析患者PH患病率为40%，明显高于腹膜透析患者的PH患病率19%[5]。Meta分析显示，有PH的慢性肾功能不全患者的总死亡率高于无PH的患者(RR 2.02；95%CI 1.70～2.40)[5]。与慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)1～5期的患者相比，接受透析的终末期肾病患者PH死亡的风险更高[6]。Maryam等的一项横断面研究发现血液透析组的平均肺动脉压明显高于腹膜透析组(P<0.001)[7]。然而，在现有的研究中，研究人员主要将注意力集中在血液透析患者身上，有关腹膜透析患者PH的文献资料有限[8]。此外，只有一部分被认为心血管风险较高的终末期肾病患者接受了右心导管术和超声心动图检查，因此目前的研究可能高估了慢性肾功能不全人群中PH的患病率[9]。

二、发病机制

慢性肾功能不全患者PH的发病机制尚未完全阐明，其中肺血流量增加和肺血管阻力增加是PH发生的两个可能的主要机制[10]。进一步研究慢性肾功能不全所致PH的发病机制可以更好地采取针对性干预措施和改善这一组复杂患者的临床预后[9]。

肺动脉高压的形成由毒素的蓄积、贫血、继发性甲旁亢、钙磷代谢异常、血管内皮功能紊乱、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活等一系列因素所致，这些因素可能通过直接或间接作用影响肺动脉舒缩功能，引起肺动脉钙化防御、动脉粥样硬化或血管重塑等，进而导致肺动脉高压[11]。低钙、高磷酸盐、钙磷产物增多和甲状旁腺激素升高与PH显著相关[12]。Zhang 等对705例慢性肾功能不全患者的回顾性研究得出甲状旁腺素与慢性肾功能不全患者的PH有关，且继发性甲状旁腺功能亢进是预测慢性肾功能不全患者发生PH的重要因素[13]。Zeng等采用正向条件Logistic回归分析表明，动静脉瘘比例、CRP水平和射血分数是慢性肾功能不全患者PH的最高危险因素，且PH组患者吸烟、收缩压、舒张压、平均动脉压、动静脉瘘发生率明显高于非PH组(P均<0.05)[14]。

现在普遍认为CKD患者的PH主要是“毛细血管后”性质的，即肺循环静脉被动充血所致[15]。在Edmonston 等纳入的一项12618名接受右心导管术的患者的研究中表明单纯性毛细血管后肺动脉高压(39.0%)和毛细血管前后合并肺动脉高压(38.3%)是CKD患者中最常见的PH亚型[16]。毛细血管后肺动脉高压通常与液体超载和左心室功能不全有关，慢性容量超负荷是一个关键因素，血管内容量超负荷本身就可以增加肺动脉压[17]。Li等通过多元线性回归分析得出，心输出量是影响肺动脉收缩压的独立危险因素[10]。此外还通过单因素分析证实，贫血是慢性肾功能不全患者PH的危险因素，贫血可能加重慢性肾功能不全患者的缺氧和增加心输出量[10]。

Yigla 等首次报道了血液透析患者合并PH，非透析慢性肾功能不全患者也易并发PH，其发生率及肺动脉压水平与肾功能恶化有关[18]。PH是血液透析患者死亡的独立预测因子，但原因尚不清楚。Atul等在一项横断面观察性研究中发现，血液透析持续时间和动静脉瘘的增加与PH的严重程度显著相关[12]。Santosh 等的研究发现维持性血液透析开始后新发PH的概率很高，且患病率随着接受透析年限的增加而增加[19]。

此外，生物不相容的透析膜诱导的炎症导致中性粒细胞活化和迁移至肺部，是血液透析患者中PH的另一个原因[17]。高水平的炎性细胞因子在终末期肾病患者中较常见。因此，感染和血液透析膜之间的相互作用可促进PH的发展[20]。另外，血液透析相关的反复空气微栓塞可能会导致肺血管损伤和重塑[21]。在Nishimura等纳入1988例终末期肾病患者的研究中发现，血管通路的建立可能部分参与了终末期肾病患者中PH压的发病机制；然而，目前尚不确定PH发作后关闭血管通路对改善肺动脉压或患者生存率是否有效[22]。

慢性肾功能不全患者的睡眠障碍与PH有关，睡眠呼吸暂停对慢性肾功能不全患者有显著影响。Lin等的研究提出与普通人群相比，慢性肾功能不全患者中睡眠呼吸暂停的存在可以导致肾功能的恶化和肾小球滤过率的下降，这是由间歇性缺氧和各种其他机制介导的，包括睡眠呼吸暂停对血压和交感神经系统活动的影响、对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活等[23]。同时，慢性缺氧是一种主要的肺血管收缩剂，可能在增加肺血管阻力中发挥作用，慢性阻塞性肺疾病是慢性肾功能不全血液透析患者中一种常见且诊断不足的合并症，有研究表明血液透析会导致第一秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in one second,FEV1)、用力肺活量(Forced vital capacity,FVC)略有下降[24]。在一项动物实验中表明，慢性间歇性低氧会导致肾小球系膜细胞增生、肾小管上皮细胞水肿和肾细胞刷状边界丢失，从而导致肾功能的恶化[25]。

Maryam等的研究结果强调了血清成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)水平在终末期肾病患者血管并发症发生中的作用，且强调血清FGF-23水平与肺动脉高压显著相关[26]。有一些基因突变，如骨形态发生蛋白受体2型(Bone Morphogenic Protein Receptor type 2，BMPR2)发生突变与特发性肺动脉高压有关[27]。一项前瞻性的实验研究表明，钠/葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂能改善慢性肾功能不全患者的肾脏和心血管结局，能够降低右心室收缩压，并减轻不良的肺重构[28]。在调节钙离子的代谢方面，Liao等的研究表明电压型机械敏感离子通道组件1(piezo type mechanosensitive ion channel component 1，Piezo1)的表达和活性增强将导致特发性肺动脉高压患者的肺动脉平滑肌细胞内钙浓度升高和细胞增殖[29]。Travers等的研究表明维生素D受体激动剂与透析患者PH患病率相关[30]。Zhang等报道的三例甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)合并心血管疾病患儿的案例中，这三名儿童合并MMA后同型半胱氨酸升高，神经系统、肾脏和血液系统均受到不同程度的影响，且其中两名儿童患有严重的肺动脉高压[31]。MMA通常与多器官受累有关，且MMA合并肺动脉高压的患者通常有肾脏损害的并发症，这与Petropoulos等的报道相一致[32]。Zhang等的研究表明MicroRNA-483与多个特发性肺动脉高压基因有关，包括转化生长因子-β(TGF-β)、转化生长因子-β受体2(TGF-βR2)、β-连环蛋白、结缔组织生长因子(CTGF)、白介素-1β(IL-1β)和内皮素-1(ET-1)，通过抑制靶基因转录产物的翻译或诱导其降解来调节基因表达[33]。

三、诊断

PH诊断的金标准：血流动力学诊断标准为：在海平面静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure,mPAP)>25 mmHg[2]。可通过经胸超声心动图评估肺动脉收缩压(systolic pulmonary artery pressure，sPAP)来评估 PH，在不同的研究中sPAP的值有所不同；最常见的阈值是sPAP>35 mmHg，但其范围从>30 mmHg到>45 mmHg不等[5]。根据中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)推荐意见：推荐超声心动图作为疑诊PH患者首选的无创性检查。推荐右心导管检查作为疑诊动脉性肺动脉高压或慢性血栓栓塞性肺动脉高压的确诊检查[1]。因此，虽然右心导管直接测量肺动脉压力是诊断PH的一种具有特异性的方法，然而并不是确认肺动脉高压的首选检查。

由于慢性肾功能不全合并PH的患者缺乏早期特异性的临床症状和体征，因此在诊断时应该积极进行PH的必要初始检查如心电图、胸片、超声心动图等，为早期发现PH提供有用的信息。

四、治疗

慢性肾功能不全患者PH的临床治疗还没有具体的方案，尚处于研究阶段，减轻容量超负荷和防治左心疾病是目前慢性肾功能不全相关性PH的主要治疗模式。利尿剂或积极的容量管理是大多数慢性肾功能不全患者PH的主要治疗方法[34]。在终末期肾病患者中，医生可以利用生物阻抗等新颖的容量评估方法来不断重新评估透析患者的目标体重[35]。目前建议用于治疗 Ⅱ 型PH的药物也可以扩展至慢性肾功能不全患者[36]。对于合并睡眠呼吸暂停的患者，应先接受睡眠研究评估以确定睡眠呼吸暂停的严重程度；那些患有严重睡眠呼吸暂停的患者应使用无创气道正压通气治疗以减少睡眠期间的呼吸暂停所导致的低氧负担，也有研究表明通过肾脏替代疗法可以显著改善睡眠呼吸暂停和尿毒症[9]。

前列环素受体激动剂、类前列腺素、磷酸二酯酶5型抑制剂等已被证明在降低肺动脉压力的同时可起到保护肾脏的作用[37-38]。Hanaoka等的一项研究发现，这些药物的肾脏保护作用可能在预防肾功能恶化中发挥额外作用[39]。此外Nishimura等的一项病例对照研究显示用于治疗慢性肾功能不全患者PH的内皮素-1受体拮抗剂(ERAS)具有较强的安全性和有效性[22]。ERAS是PH常用的一线治疗药物，常见的药物包括波生坦(bosentan)、安立生坦(ambrisentan)、马西替坦(macitentan)等。基于PH中5-羟色胺在肺血管内皮生成增加，针对该途径的5-羟色胺拮抗剂相关药物用于慢性肾功能不全相关性PH的研发工作已在进行中。Delaney等的研究表明5-羟色胺2A受体抑制剂对新生小鼠肺高压和肺血管重构有保护作用[40]。在Hanaoka等在同一时期使用2 种或 3 种肺血管扩张剂的试验中表明，肺血管扩张剂对延缓CKD患者肾功能进展有显著影响的机制是它们的直接肾脏保护作用[39]。

肾移植是终末期肾病合并PH的最终治疗选择，已被证明可以降低肺动脉压。右心导管术和肺血管阻力测量有助于识别死亡风险增加的一小部分PH患者。因此，在高危潜在肾移植受者的心血管评估中应考虑行右心导管术和肺血管阻力的测量，以确定哪些患者可能受益于容量管理或肺血管扩张剂治疗，以降低移植前的肺动脉压[9]。但是，严重的PH的存在通常又可以作为肾脏移植的排除标准[41]。

运动已被证明对任意一组PH患者均有益。目前有专门为PH患者设计的心肺康复计划，能有效提高患者的运动能力[42]。中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)指出：第5大类PH，涉及多个系统的疾病，在进行病因筛查过程中不要漏诊这一大类的疾病，应该警惕PH的发生和发展，尽早发现，尽早治疗。这一类PH以治疗原发疾病为主，建议转诊到相应的专科接受治疗，目前不推荐靶向药物用于这一类患者[1]。

五、小结

慢性肾功能不全合并PH的发病机制尚未明确、患者缺乏早期特异性的临床症状和体征、存在较多的危险因素、临床治疗尚缺乏具体的研究，且慢性肾功能不全患者发生PH的概率较高、风险较大，终末期肾病透析的患者存在更高的死亡率和更差的预后。及早地发现慢性肾功能不全患者PH的存在，定期进行超声心动图监测，对存在的各种危险因素进行早期的预防，采取早期积极的容量管理、控制左心疾病及其他原发病、使用肺血管扩张剂、进行积极的心肺康复计划、早期建议肾移植等措施，综合多学科方法，以降低PH的进展和改善此类患者的远期预后。对于PH的发病机制，目前已有研究从基因与分子层面进行了阐述，但对于慢性肾功能不全患者合并PH 的研究尚有限。进一步从基因层面探究慢性肾功能不全患者PH的发病机制，从分子途径出发研发特定的分子靶向药物用于临床，或许将成为今后研究的方向之一。