免疫检查点抑制治疗相关肺炎的病理与临床研究

杜凤华 梅晓冬

在过去的十年中，免疫疗法彻底改变了许多恶性肿瘤的管理和治疗。传统的化疗通过化疗药物直接杀伤或者抑制肿瘤细胞的增殖，而癌症免疫疗法则利用免疫系统限制癌细胞逃避免疫系统的能力打击癌细胞的增殖。免疫疗法可分为被动疗法和主动疗法。在被动疗法中，免疫球蛋白与肿瘤相关抗原结合，促进免疫系统清除。主动免疫疗法则刺激免疫系统靶向肿瘤抗原攻击肿瘤细胞。主动免疫包括免疫检查点抑制剂(ICI)疗法，ICIs靶向细胞表面受体细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或程序性细胞死亡配体1(PD-L1)，导致肿瘤细胞的免疫系统破坏。2011年，美国食品和药物管理局(FDA)首次批准了易匹姆单抗(ipilimumab)用于Ⅲ期后转移性和不可切除的黑色素瘤的治疗，CTLA-4抑制剂ipilimumab可以使患者总生存期增加[1]。目前，ICI疗法已经扩展到包括多种针对不同受体的药物。例如Pembrolizumab(一种PD-1靶向的单克隆抗体)、atezolizumab(一种PD-L1靶向的抗体)和最近的cemiplimab(PD-1)，均被FDA批准作为单一药物，用于PD-L1高水平表达(TPS≥50%)的晚期NSCLC患者的一线治疗[2]。PD-1抑制剂nivolumab和ipilimumab的联合使用已获FDA批准用于治疗结直肠癌和肾细胞癌。由于细胞毒性化疗能够增强ICI的免疫反应，ICI治疗也可以与常规化疗联合使用。虽然免疫系统的激活是ICI发挥效果的原因，但它也是免疫相关不良事件(irAEs)背后的驱动因素。irAEs的一个子集是肺炎，它是ICI治疗的一种少见但重要的并发症，具有较高的发病率和死亡率。本文综述了ICI的发病机制，讨论了ICI治疗相关性肺炎的病理生理、临床表现及影像学表现，并阐述了ICI治疗和监测相关内容。

一、ICI作用机制

ICIs最终通过抑制T细胞介导的肿瘤破坏信号通路发挥作用。正常情况下，T细胞的一个重要功能是细胞介导的肿瘤细胞清除。在外来细胞(如肿瘤细胞)存在时，抗原提呈细胞(包括树突状细胞或巨噬细胞)通过主要的组织相容性复合体作用提呈肿瘤抗原。该组织相容性复合体随后与T细胞受体结合，在必要的共刺激相互作用下，如CD28受体，T细胞被激活并进一步激活一系列抗肿瘤活性[3-4]。在T细胞激活的过程中，各种抑制剂受体也上调，作为免疫检查点来限制免疫反应的过度刺激[3]。尽管存在多种细胞介导的免疫应答途径，但肿瘤细胞已经发展出了逃避机体自然肿瘤应答系统的手段，CTLA-4和PD-1通路在肿瘤增殖中发挥了重要作用。此外，肿瘤可能越来越多地表达PD-L1受体，也导致T细胞活性下降和肿瘤增殖[5]。

二、ICI相关不良事件

虽然免疫检查点途径的阻断是激活肿瘤细胞免疫反应的主要机制，但这也与各种免疫相关不良事件(irAE)有关。ICI相关不良事件的发生主要由T细胞介导，伴有CD4和CD8细胞的浸润及其他免疫细胞和介质，如B细胞、粒细胞和细胞因子参与的免疫激活反应[6-7]，这种特异性免疫激活可能会导致免疫相关的不良事件，其中皮肤及其附件是最常见的受累器官[8]。在接受CTLA-4抑制剂治疗的患者中，高达90%的患者会出现irAE，在接受PD-1和/或PD-L1抑制剂治疗的患者中，70%的患者会出现irAE。大多数irAE发生在诱导期，即在治疗开始的前12周内，部分患者在1年后观察到反应[9]。CTLA-4抑制剂的irAE风险已被证明与使用剂量呈正相关，但这在PD-1和/或PD-L1抑制剂中尚未被证实。

ICI治疗相关性肺炎有较高的发病率，并可能使患者终止治疗以及死亡。肺炎的发病时间从9天到19.2个月不等，中位发病时间2.8个月。与单一疗法相比，联合免疫疗法的肺炎发病率更高。黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的发病率相似[10]。与治疗黑色素瘤相比，治疗肺癌所引起的相关性肺炎发病时间更早(中位数分别为2.1个月和5.2个月)[11]。总的来说，ICI治疗相关肺炎的发生率估计在3%至6%之间，肺炎可与其他irAE，如皮炎、结肠炎和内分泌疾病等共同表现。ICI治疗相关肺炎最常见的症状是咳嗽和呼吸困难，偶发症状包括发烧和胸痛，多达三分之一的患者在发病时可能无症状。一项队列研究发现[12]，相同irAE的复发率为28.8%，与相同ICI再次激发后停止ICI治疗相关，可考虑恢复患者的ICI治疗，并进行适当方法来识别和治疗毒性效应。

三、ICI相关肺炎分类

(一)机化性肺炎

机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)是最常见的ICI治疗相关肺炎型。在Nishino等人的系列研究中[13]，OP模式在所有肿瘤类型中是最常见的模式，无论是在单药治疗还是联合治疗中都是如此，并且与中等水平的毒性作用相关(即常见不良事件评价标准，CTCAE等级2)[13]。OP的组织学特征为肉芽组织阻塞肺泡管和周围肺泡，周围肺实质呈炎性浸润，OP型最常见的影像学表现为双侧斑片状及磨玻璃改变，沿胸膜下或支气管血管束分布，常以中、下肺为主。围绕磨玻璃由内部向外周逐渐实变(即反晕或环礁征)是OP的一个相对特异性表现[14]。由于OP型可表现为新的团块样实性病变，重要的鉴别诊断是潜在恶性肿瘤的进展。

(二)非特异性间质性肺炎

非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)是ICI治疗相关肺炎的第二常见类型，NSIP与较低的毒性等级相关(即常见不良事件评价标准，CTCAE中位1级)[13]。NSIP的组织学表现为淋巴细胞、浆细胞浸润，肺泡壁均匀增厚，肺内病变在时间和分布上具有相对均匀性。NSIP最常见的影像表现为以双肺下叶为主的磨玻璃样和网格状病变。下叶后部近胸膜处相对不累及是NSIP区别于OP的一种特征性表现，“NSIP与OP重叠”患者的高分辨率CT表现为更大程度的实变[15]。

(三)过敏性肺炎

过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)是ICI治疗相关肺炎的一种少见表现。与NSIP模式相似，HP模式与较低级别症状相关(CTCAE中位1级)[15]。HP的组织学表现为弥漫性支气管中心淋巴细胞、浆细胞浸润和松散的非坏死性肉芽肿形成。影像学上可见双肺弥漫性或上叶为主的小叶中心磨玻璃结节，可伴有空气潴留，慢性的HP改变与NSIP模式一样也包括上叶纤维化，而容量损失和牵拉性支气管扩张在ICI治疗相关肺炎中较少见。HP模式的肺炎与典型HP难以区别。过敏性肺炎常有病原暴露史，如吸入含有真菌孢子、细菌产物、动物蛋白质或昆虫抗原的有机尘埃所引起的过敏反应，应寻找详细的接触史和职业史加以鉴别。

(四)急性间质性肺炎

急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)类型较少见，但它与最严重的临床病程和影像学上肺部受累程度相关，表现为中位CTCAE 3级症状[13]。其组织学表现为弥漫性肺泡损伤。AIP具有特征性的弥漫性磨玻璃样改变或实性病变，主要累及多个肺叶，有时可累及整个肺，但正常小叶结构可存在，小叶间隔增厚和铺路征也可出现。AIP的鉴别诊断范围很广，包括肺水肿(通常伴有心力衰竭的其他症状)、出血(伴有咯血和潜在的凝血功能障碍)和感染。AIP的表现也可能是由于肺外原因，如胰腺炎、败血症和/或休克及输血反应等原因导致。

(五)支气管肺炎

支气管肺炎的类型较少见，典型的支气管肺炎表现为小叶中心结节，通常为树芽型。相邻的支气管壁也常增厚，亦可见局灶磨玻璃和混合性病变。细支气管炎的模式常被认为是一种独特的肺炎模式，因其与感染性毛细支气管炎的影像学表现相似。细支气管炎的类型在病理和影像上很难与吸入性肺炎(化学性肺炎)或感染区分，但可以根据病史及临床特征区分。

(六)放射性召回性肺炎

放射性召回性肺炎(radiation recall pneumonitis，RRP)发生在一个先前的辐照区域再次暴露在刺激剂后发生的肺炎。虽然这种反应最常暴露于化疗药物后，但也涉及其他的刺激剂，例如ICI也可导致该类型肺炎的发生。RRP的发生机制尚不清楚，可能与在射场中干细胞功能的变化及特殊药物超敏反应有关。一项研究接受 ICI治疗的348例肺癌患者的回顾分析中，确定了RRP为常规分割放射治疗完成后6个月以上，立体定向全身放射治疗后1年以上的患者，其中15例出现RRP，放射治疗结束与RRP之间的中位时间为450天[16]。RRP的表现包括局限于先前放射区域的实变或磨玻璃样病变。对于任何有放疗史的患者，如果出现与邻近肺组织边界清晰的肺密度增高区，应高度警惕RRP的发生。鉴别诊断主要是肺部感染，但肺部感染可以发生在照射野之外的区域；其次是放射性肺炎，但其通常发生在放疗开始后1～3个月左右。

(七)肺结节病样肉芽肿性反应

肺结节病样肉芽肿性反应(sarcoidosis-like reaction，SLR)是一种由药物诱导的多系统肉芽肿反应，结节样反应表现出与结节病相同的组织病理学特征，即非干酪样肉芽肿形成。一项1063例接受ICI治疗的患者中有7例出现SLR，其中4例出现症状(咳嗽、皮损、关节痛)，发病时间为开始后ICI治疗后1.5～6.7个月。所有7名患者均有双侧肺门淋巴结病变，6例淋巴结活检患者中有5例出现肉芽肿反应[17]。SLR的典型HRCT表现为以上中肺野分布为主、沿淋巴管周围分布的粟粒结节，并伴纵隔和双侧肺门淋巴结肿大。大多数情况下，SLR不会引起明显的临床症状及生活质量的下降，通常不需要治疗。

四、治疗和随访

(一)免疫检查点抑制剂相关肺炎的治疗

根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)第五版对肺炎症状进行分级[18]，CTCAE根据严重程度的增加分5级。1级或2级肺炎患者没有症状或有较轻症状，患者通常门诊治疗。3级和4级肺炎患者需要永久停止ICI治疗，并需住院密切监测或重症监护治疗，应给予类固醇皮质激素治疗，如静脉使用糖皮质激素(GCS)甲基泼尼松龙治疗，并可以经验性应用抗生素治疗，临床症状缓解后，甲基泼尼松龙应逐渐减量并过渡到口服泼尼松治疗，总疗程为6～8周，通常不超过12周。大多数ICI肺炎患者用类固醇皮质激素治疗后痊愈或好转，然而当再次使用ICIs时，小部分患者可能会发展为复发性肺炎。ICI肺炎患者中的一部分会发展为慢性ICI肺炎，即患者表现出持续性肺炎，而无需免疫治疗再激发，需要延长免疫抑制疗程，以≥12周为宜。病理学和支气管肺泡灌洗结果表明，对类固醇皮质激素诱导的凋亡具有抵抗力的T细胞亚群的持续存在，可能是慢性ICI肺炎的病理生物学因素[19]。根据肺炎严重程度和初始反应，其他药物如英夫利昔单抗、霉酚酸盐或静脉注射免疫球蛋白也可以使用。

(二)免疫检查点抑制剂相关肺炎的随访

停止使用ICI并通过类固醇或免疫抑制的治疗明显改善了肺炎患者的预后。Naidoo等[10]人的一组随访病例显示，所有30名1级和2级患者的ICI肺炎预后良好，大多数3级患者的肺炎得到改善，少数患者(12%)(均为3级肺炎)出现了进展性症状。大多数患者在重新启动免疫治疗后不会出现复发，1级或2级肺炎的患者再次使用ICI治疗的复发率为17%～29%。复发性肺炎的类型、受累部位和严重程度可能与初次发病时不同，而复发性肺炎的治疗方法通常与最初发生时的治疗方法相似。预测患者肺炎发展的相关因素目前正在研究中，基线肺功能降低和吸烟史可增加肺炎的风险，接受联合免疫治疗、同步放化疗和既往大剂量化疗也被认为是危险因素。

五、结论

ICI疗法越来越多地被用作一线和二线抗肿瘤治疗。与传统抗肿瘤治疗方法相比，ICI通过独特的作用机制介导T细胞活化杀灭肿瘤细胞，但同时也会导致免疫相关不良事件。ICI治疗相关肺炎的临床、病理及影像学表现无特异性，与其他感染性和炎性疾病有重叠。ICI治疗相关肺炎的诊断和管理较为复杂，需要加强更广泛的多学科团队合作，早期诊断、早期对症治疗可预防疾病进一步发展、恶化。未来对于ICI相关肺炎机制、危险因素及预测因素等可开展进一步研究，从而进一步降低其发生率及病死率。