无创高频震荡通气治疗新生儿呼吸窘迫综合征的研究进展

贺鑫禹 曲书强

由于围产医疗技术的不断进步，早产儿的生存率得到不断地提高，甚至小胎龄的患儿也能得以存活。但是作为严重威胁早产儿生命健康的疾病[1]，新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)的发病率也在逐年增加。辅助通气技术仍旧是治疗NRDS的主要手段之一。目前主流的辅助通气模式主要包括经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure, nCPAP)、双水平气道正压通气、经鼻间歇正压通气(Nasal intermittent positive pressure ventilation, NIPPV)等[2]。近年来，作为一种新兴的通气模式，经鼻无创高频震荡通气(nasal high frequency oscillatory ventilation, nHFOV)开始出现，越来越成为NRDS机械辅助通气治疗中的热点。并且有研究表明，相比较于传统机械通气模式，nHFOV具有改善氧合指数、减少有创机械通气的使用、改善Ⅱ型呼吸衰竭以及改善远期预后等优点[3]。该篇文章将围绕nHFOV的工作原理、相比较于常见通气模式的优势、目前治疗存在的争议以及免疫学相关科研进展等方面展开说明，进而讨论nHFOV在治疗NRDS中的研究进展。

一、nHFOV模式的工作原理

在患者主动吸气和呼气的过程中，该通气模式通过活塞泵或者隔膜产生的高频震动，将一部分生理无效腔内的空气以同样高频率正弦波气流的方式泵入或抽出气道，并以偏置气流的方式实现氧气与二氧化碳的吸收和排出[4]。在此过程中，震荡空气所产生的压力变化是叠加在平均气道压之上的。这使得患儿在正常呼吸周期中，依旧可以进行小于无效腔容量的快速潮气[5]。这样做相当于在原有呼吸基础上，又增加了小而密集气体交换来促进氧气的摄入以及二氧化碳的排出。因此，在治疗NRDS的过程中可以通过这种气体交换模式纠正患儿因换气不足而引起的低氧血症、高碳酸血症等合并症[6]。

二、与传统的通气模式相比nHFOV的优势

(一)工作方式的创新

作为目前应用范围最广的一种通气模式，nCPAP的通气模式主要是经过鼻部呼吸装置在整个呼吸周期给予患儿气道一个持续的正向压力，这样使得肺泡即使在呼气末依旧能因正压通气而保持张开的状态，避免肺泡塌陷，从而保护其结构的完整性。这对于因肺泡表面活性物质产生不足而导致肺泡塌陷的早产儿来说至关重要[7]。相比于常见的nCPAP模式，nHFOV的通气模式不仅可以在一定程度上维持肺泡的形态，还可以通过高频震荡的正弦波气流不断地给予微弱的潮气，加速气体在肺泡内的弥散和交换[8]。

(二)促进NRDS患儿CO2的排出

在了解了上述工作原理后，不难猜想，nHFOV能够凭借其高频通气特点使得NRDS患儿肺泡内气体弥散的速度加快。Bottino等[8]在一项前瞻性的随机交叉对照研究中，对比了来自多中心的30名NRDS患儿，随机分为nHFOV和nCPAP两组，分别给予这两种不同的通气模式。他们通过测量经皮二氧化碳分压(Transcutaneous partial pressure of CO2，TcCO2)的值来判断二氧化碳的排出情况。最终发现，在相同的时间内，nHFOV通气模式下，患儿TcCO2值下降的幅度要比nCPAP组的更大一些，并且差异具有统计学意义。

然而，Klotz[9]等进行了一项随机对照交叉实验，用来观察两组进行无创通气支持的NRDS患儿，两组患儿分别使用nCPAP和nHFOV两种通气模式，比较两组患儿4小时后PCO2的变化。结果显示，虽然nHFOV组的患儿相对于nCPAP组，PCO2的下降幅度更大，但最终两组之间并没有统计学差异。而造成这样的结果很可能是样本量不足引起的，在Klotz等人的这项研究中，最终进行对比的2组分别只有13名NRDS患者。如果在此基础上增加大量样本，那么nHFOV模式降低PCO2的能力很可能会有统计学意义。

(三)对患儿预后的影响以及保护作用

以往在治疗NRDS时，各类机械通气难免会有如肺气漏、肺支气管发育不良甚至颅内出血等相关并发症的产生[10]。在临床中，医生们一直希望能够将患儿此类并发症发生的风险降到最低，因此目前有越来越多的研究将注意力放在非侵入式的辅助通气上[11]。

Null等[12]用早产羔羊作为动物模型，分别比较有创的侵入式机械通气和无创的nHFOV对早产羔羊肺组织发育的影响。该实验发现，nHFOV模式通气下的羔羊可以维持在较低气道压力，并能促进早产羔羊肺泡的发育。nHFOV可以更好地适应辅助通气，使羔羊PO2值随辅助通气参数的变化更敏感。nHFOV模式相比于其他通气更加温和，气道压力水平相对较低，因此肺气漏等并发症的发病率也随之降低。Cools等[13]发现，nHFOV能够有效预防支气管肺发育不良的同时，还能够预防NRDS患儿在未来慢性肺疾病(Chronic lung disease，CLD)的发生。

有研究表明[14-15]，nHFOV的早期使用，不仅会比同样状态下使用NIPPV或nCPAP等通气模式更能缩短通气的时间，还能够有效降低无创通气失败转至有创通气治疗的概率。Cao等[16]和Chen等[17]的研究发现，与NIPPV和nCPAP相比，nHFOV的序贯使用可以有效降低有创通气后NRDS患儿拔管失败的概率，而nHFOV能对再次插管起到保护作用。更少的有创通气便意味着更低的肺损伤及其他合并症的发生概率。

在一些合并其他疾病的案例当中，nHFOV的保护作用同样得到了体现。Yang等在一项回顾性的分析当中，将患有严重胎粪吸入综合征合并呼吸窘迫的患儿分为nHFOV组与常规无创通气组，nHFOV组的患儿除了PO2更高、PCO2更低外，吸氧及通气时间、肺气漏的发生率明显低于常规通气组，并且具有统计学意义。这说明在某些NRDS合并其他疾病的情况下，nHFOV可以作为一种安全有效的治疗选择[18]。

Iranpour等[19]的研究同样发现了与nCPAP相比，nHFOV可以显著缩短NRDS患儿使用无创呼吸机的时间，减少了有创通气插管的可能，Iranpour等人的研究还发现，nHFOV在不增加其他并发症的情况下，又降低了新生儿脑室内出血(Intraventricular haemorrhage，IVH)的发生率。这提示大家应该更多关注nHFOV对于新生儿的保护作用，重新审视该通气模式对远期预后的价值。

三、在治疗效果上的对比存在争议

尽管nHFOV的优势目前比较受追捧，仍存在一些研究对于该种通气模式存在争议。

在一项随机对照试验中，Malakian等[14]将124名患有NRDS的新生儿分成了nHFOV组和nCPAP组，每组分别包括63名和61名患儿。虽然nHFOV组的无创通气时间更低，但并没有因此而影响部分患儿需要进行有创通气的概率；nHFOV组的死亡率尽管相对较低，但在统计学上并无意义。为了进一步探究，Zhu等[20]通过根据胎龄进行亚组的拆分后发现，当治疗胎龄在26～32周的NRDS患儿时，nHFOV与nCPAP在疗效差异上并没有统计学意义，但在胎龄<30周且出生体重<1500g的患儿中，nHFOV的疗效是优于nCPAP的。冯晓霞[21]等人的研究表明，患有NRDS的极低及超低出生体重儿在给予微创肺表面活性物质治疗的同时，分别进行nCPAP以及nHFOV两种通气模式，二者无创通气不良反应发生率无统计学差异，认为nHFOV是能够以起始模式来为极低及超低出生体重NRDS患儿进行治疗的。这给接下来的研究提供了一个新的思路。

四、免疫学相关研究

(一)nHFOV能够抑制相关炎症介质

目前的研究发现了一种名为高迁移率族蛋白B1(High mobility group protein B1，HMGB1)的炎症介质，它由免疫细胞分泌，分布在胞质内或细胞外，能够参与并调节肺损伤、败血症和关节炎等疾病的炎症反应[22]。Lin等[23]的研究发现，应用nHFOV的患儿与常规治疗的患儿相比，血清HMGB1水平更低。一项针对120名患儿展开的队列研究表明[24]，血清HMGB1与NRDS的发生、死亡率有相关性。这项研究中，对照组的健康患儿血清HMGB1水平明显低于观察组中NRDS组和死亡组的患儿。因此HMGB1可以在一定程度上对NRDS患儿的预后做出评价。由此可证，nHFOV的通气模式对于改善NRDS患儿远期预后是有积极意义的。

(二)联合PS的使用对免疫功能具有保护作用

Su等[25]对NRDS患儿进行了病例对照研究后发现，同样在联合使用了肺泡表面活性剂(Pulmonary Surfactant，PS)的情况下，nHFOV组的患儿相比于nCPAP组CD8+T细胞与细胞间黏附分子-1(Intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)均有所升高，这提示nHFOV对NRDS患儿的免疫功能具有一定的保护性。该研究从免疫学的角度让大家对nHFOV可行性的认知再次提升，这对今后在临床中推进该种通气模式提供了支持。

文章主要讨论了近些年来nHFOV在NRDS患儿治疗上的研究进展。新兴的nHFOV通气模式凭借其维持肺泡张力和结构同时给予快速低容量潮气的特有工作原理，成为了近些年来临床上治疗NRDS的热点。目前，许多研究表明nHFOV不仅可以媲美目前主流的nCPAP模式，还具有缓解Ⅱ型呼吸衰竭、预防相关并发症和改善预后等优点。另一方面，也有一些研究表明，在治疗效果上，nHFOV与nCPAP二者似乎并没有明显差距。尽管对于nHFOV一直存在着争议，近年来也不乏学者对其进行深入研究。一些研究从免疫学的角度出发，探究该通气模式对于体内相关信号通路的影响，对其改善预后和降低并发症的机制有了新的认识。对于nHFOV通气模式的研究愈来愈多，但在临床诊疗过程中，该种通气模式的普及率依旧很低，因此需要大量多中心、大样本量的研究来探寻nHFOV对于NRDS的治疗效果，借此为临床当中普及nHFOV提供依据。并且，目前缺乏根据不同胎龄、出生体重等亚组的对比研究，需要大量此类研究来为nHFOV的精准治疗提供数据支持。