围手术期急性肾损伤机制和药物治疗新进展

崔峻玮,郝安琪,蒋文臣

（1.天津市和平区妇产科医院,天津 300041；2.天津市静海区医院,天津 301600;3.天津市南开医院,天津 300102）

急性肾损伤（AKI）是一种临床上常见的心脏和非心脏大手术相关并发症。围手术期AKI的发生与患者的死亡率和长期不良事件明显相关。由于其治疗方法有限、疗效较差，其早期识别和诊断并进行相应的有效治疗包括肾支持策略等是改善患者肾功能的关键，也是提高预后的重要方法。根据肾脏病（KDIGO）指南，AKI诊断是基于两个功能标记物，血清肌酐增加和尿量减少，但其敏感性和特异性有待提高。然而，术前术后AKI风险分层和/或早期诊断术的应用，对于评估和预防围手术期AKI的发生具有重要意义[1]。临床预测评分，肾功能储备评估和新的肾应激的生物标记物（抑制致瘤性-2、胰岛素样生长因子结合蛋白-7，组织抑制剂金属蛋白酶2）可辅助临床医生鉴别存在AKI风险的患者，并对高危人群进行早期识别和相应的处理，降低AKI发生风险，从而提高患者预后[2]。围手术期AKI是外科医生手术的一种重要并发症。早期识别AKI高危患者和早期诊断是提高患者预后的关键。预防性干预主要依据KDIGO指南，同时个体化的多学科治疗方法的应用可减少疾病的进展，降低肾脏损害有关并发症发生风险[3]。

1 围手术期急性肾损伤发生率及流行病学特征

围手术期AKI临床常见，在欧美等发达国家每年大约有300000人因围手术期AKI死亡[4]。急性肾损伤与死亡率升高、住院时间延长、治疗费用增加均有明显的相关性。Kork[5]等人回顾性分析了39369例外科手术患者，约有6%的患者发生了围手术期AKI。AKI的相关因素包括年龄、住院时间、性别、术前肾功能水平等。术前肌酐水平升高，明显增加了AKI的发生风险。2017年，O'Connor[6]等人进行了一项回顾性队列研究，发现患者出现急性肾损伤后，其死亡率高出12.4个百分点，达到了13.3%。而无AKI的患者死亡率仅为0.9%。研究得出结论，在非心脏手术患者中即使是轻微的急性肾损伤也会造成患者死亡风险显著增加和住院时间延长。心脏手术相关的急性肾损伤是围手术期急性肾损伤主要因素。最近的荟萃分析显示急性肾损伤的发生率在心脏手术患者中高达25%-40%，而对于非心脏手术，围手术期AKI有所降低为22.3%（95%CI：19.8%-25.1%）[7]。

2 围手术期急性肾损伤病生理机制

通常急性肾损伤分为肾前性、肾性和肾后性等类型。肾前急性肾损伤是对肾灌注不足的功能性反应，其中固有肾小管功能保持完整。肾前急性肾损伤是由低血容量或低循环引起的容量或低心输出量状态所引发的。肾后性急性肾损伤是由尿流阻塞引起的，继而导致肾内压力增高和肾积水。然而上述分类方法虽然对AKI的分类提供了一个简单而可靠的方法，但通常情况下AKI的发生较为复杂，大多跨越多个水平，包括肾前性、肾性甚至肾后性同时存在。如长时间的肾前急性肾损伤可能导致继发性急性肾小管坏死[8]。低灌注、炎症和手术后的神经内分泌反应机制是影响肾脏灌注的重要因素，因而也是导致AKI的重要机制之一。术中低血压、围手术期血容量不足是导致肾脏灌注不足的重要原因。在低灌注状态下，肾脏会表现出明显的异常自动调节，维持恒定的肾血流量，因此肾小球滤过率尽管波动，但平均动脉压和容积状态变动不大。前列腺素信号会降低传入小动脉的阻力，增加流向肾小球的血液并维持肾小球低灌注状态下的毛细血管压力。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，导致血管紧张素II的释放增加，进一步提高传出小动脉阻力，维持肾小球毛细血管压力。如肾低灌注持续或下降到自动调节下范围，从肾释放的内源性血管收缩剂通过交感神经系统引起传入小动脉血管收缩。这有效地减少了肾血流引导的肾小管缺血和肾小球滤过减少率[9]。除了低灌注引起的全身损伤创伤、炎症和细胞因子释放外，手术应激也可以直接引起肾小管损伤及其继发损伤的系统性炎症反应。这种炎症性的急性肾损伤是多因素所致，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，肾微循环功能障碍，氧化应激增加，细胞因子诱导的损伤、内皮细胞损伤和proapoptotic通路激活。近年来，越来越多的证据显示急性肾损伤是一种多层面的全身性疾病过程，包括肺、心脏、神经、免疫、肝脏和胃肠道功能障碍等[10]。

3 围手术期急性肾损伤因素

围手术期AKI的因素可分为患者自身原因和手术原因等两方面。患者自身既往有肾脏基础疾病如慢性肾病、糖尿病肾病等无疑增加了围手术期AKI风险。同时涉及血流动力学稳定的大手术尤其是心脏手术等常可引起肾脏灌注不足，也是导致AKI的重要原因。

3.1 患者相关因素 患者既往有肾脏疾病，术前既已存在的肌酐升高（大于1.2mg/dL）是术后AKI的重要预测因子，此类患者无论接受心脏或非心脏手术，其围手术期AKI发生风险均明显增加[11]。此外，独立的围手术期AKI因素还包括年龄、种族、高血压病史、糖尿病病史、心衰病史、BMI增高、妊娠、外周血管疾病等。较高的BMI可能增加围手术期AKI的风险，其主要机制可能与肥胖患者氧化应激的增加，促炎细胞因子和内皮功能障碍在肥胖患者中发生率更高有关。性别是否是围手术期AKI的独立危险因素，目前研究结果并不一致。有研究认为，在心脏外科手术中，女性发生围手术期AKI的风险更高。而在普通外科患者中，围手术期AKI的发生率则男性多于女性。因此这种与性别有关的围手术期AKI可能与手术本身的种类有关，同时也需要进一步的流行病学数据证实。

3.2 手术相关因素 术前评估AKI风险有助于临床医师妥善处理围手术期的相关因素，包括手术时机（如心脏手术后的延迟）、术中适当使用造影剂、血流动力学监测管理及术后早期干预。常见的患者AKI相关危险因素包括慢性血管疾病、慢性肾脏疾病、动脉高血压、心脏疾病和糖尿病，这些均与术后AKI紧密相关[12]。此外，围手术期AKI的发生也与手术本身密切相关。文献报道心脏手术AKI发病率高达30%[13]。其中心肺旁路是一个主要的因素，在血管和心脏手术中，主动脉交叉动脉切除可能会导致血流动力学发生改变甚至发生血栓，从而增加AKI风险[14]。在另一方面，非心脏手术患者围手术期AKI发生率则明显减少。Kheterpal[15]等人研发了一套非心脏手术系统围手术期AKI预测模型，模型中共确立11项独立AKI相关因素，这些因素很好地预测了围手术期AKI的发生风险。

4 围手术期急性肾损伤诊断

目前，围手术期急性肾损伤诊断主要依据肌酐和尿量进行评估。尿量是评估围手术期AKI的灵敏方法，用于识别急性肾损伤，并提示对于少尿的患者应早期进行干预。然而，围手术期时期有其独特的病生理环境，尿量本身并不能完全代表患者的肾功能及损伤程度。术中尿量受到多种因素包括液体入量、失血量、醛固酮释放以及压力、低血容量，甚至麻醉产生的抗利尿激素等的影响，导致其容易受到上述多种混杂因素的影响，从而降低其诊断AKI的特异性。有几项研究探讨了液体输入量和术中尿量之间的关系，不同的输液量和输液速度可导致手术患者尿量产生较大差异，这无疑增加了通过尿量判定AKI的难度[16]。因此，单纯应用尿量判定围手术期AKI其特异性较低，需要与其他指标结合进行综合判断。

5 围手术期急性肾损伤治疗

5.1 药物治疗 药物干预、有效治疗和预防急性肾损伤已被广泛接受。最近的药理学研究显示，抗炎、抗凋亡、抗氧化预防和治疗急性肾损伤的干预措施对降低AKI发生及提高预后具有积极意义[17]。N-乙酰半胱氨酸是细胞内谷胱甘肽的前体，其会通过改善氧自由基清除减少中性粒细胞的氧化爆发反应，从而改善AKI预后。但在一项前瞻性随机对照试验中，静脉注射N-乙酰半胱氨酸不能预防术后肾功能障碍或降低高危CPB手术的死亡率[18]。别嘌呤醇的抗氧化作用以及硒、锌和维生素等补充剂在临床中也未显示出手术患者的获益。近年来研究认为他汀类药物可降低围手术期患者的AKI风险[19]。一项临床研究分析他汀类药物是否可降低心脏手术患者AKI风险，结果显示，使用他汀类药物治疗组手术相关的急性肾损伤明显减少（相对风险1.17；95%CI，0.98-1.39）[20]。

5.2 肾脏替代治疗 肾脏替代治疗是目前治疗急性肾脏疾病的唯一证实有效的方法。KDIGO指南提倡当AKI导致患者发生体液潴留而危及生命或严重酸碱失衡（如酸中毒、电解质异常和尿毒症）时进行肾脏替代治疗。肾脏替代是目前较为理想的治疗方法，可显著降低AKI患者的死亡风险。对晚期危重患者肾脏替代治疗显示，接受肾脏替代治疗患者肾功能明显好转，90天死亡风险明显降低[21]。最近，重症监护病房早期透析与延迟透析的比较（IDEAL-ICU）试验结果显示，与延迟替代治疗相比，早期的肾脏替代治疗未能显示出降低90天的死亡率[22]。因此，肾脏替代治疗时机的选择可能是治疗成功的关键。此外，急性疾病质量倡议（ADQI）工作组建议开始接受肾脏替代治疗时应考虑更个性化的方法实施肾脏替代疗法，以提高肾脏替代治疗的效果，降低不必要的医疗资源浪费[23-24]。

6 展望

围手术期急性肾损伤临床较为常见，尤其是接受心血管大手术者。其发生发展对患者手术效果和预后具有重要意义。目前围手术期急性肾损伤的机制已有众多报道，但尚未完全阐明。其诊断仍依赖于尿量和肌酐的检测，其诊断的敏感性和特异性有待进一步提高。同时，对于围手术期急性肾损伤的药物治疗手段有限，且疗效也不尽如人意，后续开发围手术期急性肾损伤的药物是提高此类患者预后的重要方法。