顾步汤联合复方黄柏液对糖尿病足干性坏疽介入术后创面改善的影响

康永,李婵,刘桂芳,徐树彬,万良硕,吕延林,刘青

(河北省中医院介入血管外科,河北 石家庄 050000)

糖尿病足干性坏疽是糖尿病常见并发症,是周围神经病变、感染、高糖血症、微血管病变等因素共同产生的结果,临床表现为下肢软组织、皮肤组织等产生化脓、溃疡、感染等症状[1-2]。糖尿病足干性坏疽伴随炎症及较多坏死组织,易造成感染,创面迁延不愈,最终致残。据统计,糖尿病足干性坏疽截肢率高达5.1%,不利于患者预后[3]。血管介入治疗是保肢治疗的重要手段,可改善患者部分微血管循环,但对于已形成溃疡或坏死部位微循环改善效果不佳,创面改善较慢,需给予有效治疗措施[4]。糖尿病足干性坏疽属于中医学“脱疽”范畴,由于糖尿病患者久食肥腻,致使脾胃受损,水湿运化失司,加上湿热毒邪侵袭,致脉络瘀阻,气血运行不畅,经脉失养发病。复方黄柏液涂剂属于外用药物,可消肿祛腐，清热祛湿。顾步汤是中医经典方,出自《外科真诠》,内服具有清热解毒,祛湿活血通络,生肌止痛的功效,可用于治疗湿热毒盛型糖尿病足干性坏疽。研究表明,顾步汤中含有多种有效成分,可经多条信号通路调节免疫,抑制机体炎症状态,修复受损组织。故本研究旨在观察对糖尿病足干性坏疽介入术后患者采用顾步汤联合复方黄柏液治疗的效果。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择2021年1月至7月于河北省中医院介入血管外科收治的糖尿病足干性坏疽住院患者80例,按随机数字表法分为治疗组、对照组各40例。2组患者性别、年龄、病程、足背动脉血流量、糖化血红蛋白、Wagner分级[5]、创面大小比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性，见表1。本研究通过河北省中医院伦理委员会审批(伦理批号:0020168)。

表1 2组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information of patients in both groups

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合《2型糖尿病基层诊疗指南(实践版·2019)》标准[6]:随机血糖在11.1 mmol·L-1及以上,患者伴随糖尿病典型症状;空腹静脉血糖在7.0 mmol·L-1及以上;经过葡萄糖耐量试验,患者2 h血糖在11.1 mmol·L-1及以上。符合糖尿病足干性坏疽诊断标准[7]:下肢对压力、疼痛等知觉减退,伴随局部缺血产生的刺痛、麻木、发凉等症状;踝/肱血压指数在0.9以下;合并干性坏疽临床体征;彩超检查显示下肢动脉合并斑块,血流量减少,血管狭窄;介入检查结果显示患肢下肢血管管腔闭塞或狭窄,伴随缺血症状;电生理检查伴随周围神经传导减慢、诱发电位异常改变。

1.2.2 中医辨证标准 参照《糖尿病足病中医病证结合诊疗指南》辨证为湿热毒盛证[8];患足局部漫肿、皮色潮红或紫红、灼热,皮下积液、有波动感、皮温高。舌质红绛,苔黄腻,脉滑数。

1.3 纳入标准

①符合糖尿病足诊断标准;②辨证为湿热毒盛证;③年龄18～80岁;④属于干性坏疽;⑤Wagner分级为4～5级;⑥患者及家属签署知情同意书。

1.4 排除标准

①术前诊断存在严重心肺功能不全者;②对本研究所用药物过敏者;③合并脏腑功能不全、血液系统疾病、凝血功能异常、免疫系统疾病、恶性肿瘤、全身感染者;④精神障碍者;⑤合并风湿免疫疾病者;⑥依从性差者;⑦哺乳期或妊娠期妇女。

2 方法

2.1 治疗方法

基础治疗:2组患者均给予基础对症治疗,包含血糖控制、调整饮食结构、抗血小板等。并予外周血管支架介入术治疗,操作步骤:患者于术前行CTA明确下肢动脉狭窄闭塞情况,评估病情后行数字化减影血管造影术(DSA)检查,明确血管病变部位情况,股动脉局部麻醉后,置入血管鞘。经导管鞘引入导丝及导管,造影证实狭窄闭塞段后,引入球囊导管扩张狭窄闭塞段,依据扩张后血管狭窄改善情况置入血管支架。支架安放成功后,造影确认血管通畅,术毕对穿刺点加压包扎。

对照组:在基础治疗同时给予患者复方黄柏液涂剂(山东汉方制药有限公司,每瓶120 mL)外敷治疗,取10～20 mL浸泡纱布条,外敷于创面,每日1次,局部外敷30 min。

治疗组:在对照组治疗基础上给予顾步汤治疗,方药组成:牛膝30 g,人参9 g,金银花30 g,黄芪30 g,石斛30 g,当归30 g,蒲公英15 g。药物由本院中药制剂室统一煎制,每日1剂,每剂煎制400 mL,分2次口服。

2组均连续治疗4周。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候评分 于治疗前后选取皮色潮红或紫红，灼热,周边呈实性漫肿,皮下积液等症状进行积分评估,根据症状的无、轻、中、重程度依次记为0、2、4和6分。

2.2.2 疼痛程度评价 于治疗前后采用疼痛数字评价量表(NRS)测定,在纸上画一条直线,以0～10作标记,0表示无痛,数值越大,疼痛越强烈。

2.2.3 肉芽组织生长 采用带网格的无菌方格薄膜(1 mm×1 mm)勾勒新鲜肉芽边缘,治疗过程中观察创面新鲜肉芽的生长情况,记录肉芽组织生长面积。

2.2.4 创面面积及改善程度 治疗前后采用无菌方格薄膜测量患者创面,薄膜:1 mm×1 mm,创面改善程度(%)=(治疗前面积-治疗后面积)/治疗前面积×100%。

2.2.5 临床疗效评价[9]患者疼痛消失,创面缩小≥75%,记为显效;患者疼痛基本消失,创面缩小≥25%,记为有效;疼痛无改善,创面缩小<25%,记为无效。总有效率(%)=(痊愈+显效)/总例数×100%。

2.2.6 足部微血管循环情况检测 采用激光多普勒血流仪(瑞典帕瑞医学(中国)公司,PeriFlux 6000)检查,采用双面胶将探头固定于检查部位,保持无压力,测量基础血流灌注量,将探头温度升至44 ℃,加热10 min,测量血流灌注量。

2.2.7 实验室指标检测 治疗前后空腹抽取5 mL静脉血,分离上层血清后采用ELISA法(北京键平九星生物医药科技有限公司提供试剂盒)检测患者血清肿瘤坏死因子(TNF-α)、可溶性血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)、白细胞介素-13(IL-13)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、碱性成纤维生长因子(bFGF)、一氧化氮(NO)、内皮素(ET-1)水平;采用XL1000i全自动血凝分析仪(济南好来宝医疗器械有限公司)检测2组患者纤维蛋白原水平。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者治疗前后中医证候积分情况比较

结果见表2。

表2 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of the TCM syndrome scores of both groups before and after

3.2 2组患者治疗前后NRS评分、肉芽组织生长面积、创面面积、创面改善程度比较

结果见表3。

表3 2组患者治疗前后NRS评分、肉芽组织生长面积、创面面积、创面改善程度比较Table 3 Comparison of NRS score, granulation tissue growth area, wound area and wound improvementbefore and after treatment in the two

3.3 2组患者临床疗效比较

结果见表4。

表4 2组患者临床疗效比较(n=40)Table 4 Comparison of clinical efficacy betweenthe two groups ( n=40)

3.4 2组患者治疗前后足部微血管血流灌注量比较

结果见表5。

表5 2组患者治疗前后足部微血管血流灌注量比较Table 5 Comparison of blood flow perfusion of footmicrovessels between two groups before

3.5 2组患者治疗前后IL-13、sVCAM-1、TNF-α、ET-1、NO、纤维蛋白原、VEGF 、TGF-β1、bFGF水平比较

结果见表6。

表6 2组患者治疗前后IL-13、sVCAM-1、TNF-α、ET-1、NO、纤维蛋白原、VEGF 、TGF-β1、bFGF水平比较 Table 6 Comparison of IL-13,sVCAM-1,TNF-α,ET-1,NO,fibrinogen,VEGF ,TGF-β1,bFGF level before and aftertreatment in both groups

4 讨论

糖尿病足干性坏疽是糖尿病患者在血管病、围神经病变等作用影响下产生的疾病。糖尿病患者存在糖脂代谢异常,糖脂异常可导致血管壁增厚,降低血管弹性,促进血管产生动脉粥样硬化改变,致使肢端产生血液循环障碍,诱发相应组织坏死[10]。高糖状态可增厚血管基底膜,减少血管内纤维细胞,损伤肢端血管,降低红细胞变性能力,增大血液黏度,促进内皮细胞增生,增加血液流动阻力,产生血液循环障碍,致使组织糜烂、坏死[11]。糖尿病足干性坏疽的创面大小与产生血液循环障碍血管有关,若产生循环障碍的血管为少量的小动脉,糖尿病足干性坏疽创面相对较小,但若病变的血管为大动脉时,则会涉及大面积组织坏死,严重威胁患者生命质量[12]。

糖尿病足干性坏疽在祖国医学属于“脱疽”范畴,由于患者先天禀赋不足,加上过食肥甘及糖尿病病久,正气受损,无以抵御湿、热毒邪侵袭,日久,湿邪郁结,聚而成痰,脉络瘀阻,气血不畅,经脉、筋肉组织无以滋养,进而发病[13-14],因此中医治疗原则为补益气血，通络解毒，生肌。复方黄柏液是中药成方制剂,由蜈蚣、连翘、金银花、黄柏、蒲公英组成,具有清热解毒,消肿祛腐的功效。黄柏中甾醇类、黄酮类、生物碱等化学成分可抑制多种细菌,提升免疫力,产生抗炎作用[15]。但复方黄柏液仅局限于药物透皮吸收,发挥局部治疗作用,在复方黄柏液外敷治疗基础上给予顾步汤内服,通过机体内环境到达病患处治疗疾病,内外兼治,调理患者机体状态,驱除患者体内湿邪,增强机体免疫功能,促进血液循环、抑菌,可以改善炎症情况等。顾步汤出自《外科真诠》[16],具有益气活血,清热解毒之功效。由牛膝、人参、金银花、黄芪、石斛、当归、蒲公英组成,黄芪益气，排脓生肌，利水消肿,为君药;牛膝活血通经,人参益气,为臣;当归补血活血，通经止痛,石斛疏清虚热,蒲公英清热解毒，利湿散结通络,为佐;金银花清热解毒,为使;诸药合用,共达活血通络，清热解毒，生肌止痛之功。现代药理研究表明:黄芪中含有多糖APS2-1成分,是黄芪中免疫活性最强的一类物质,可显著增强非特异性免疫功能和体液免疫功能,促进EGF、细胞周期调控蛋白等分泌和表达,有利于表皮细胞及血管再生，改善创面[17];黄芪还含有黄芪甲苷、黄芪多糖等有效成分,具有提升患者免疫力、改善血管损害等药理作用[18]。

糖尿病足干性坏疽多伴随炎症损伤,IL-13为促炎因子,可诱导黏附分子表达,加重炎症,sVCAM-1是细胞间黏附分子,可反映机体炎症程度[19];TNF-α是炎症产生的始动因子,可分泌多种炎性因子,介导炎性介质释放,诱发炎症[20]。本次研究结果表明，治疗组IL-13、sVCAM-1、TNF-α水平较对照组低,说明糖尿病足干性坏疽介入术后患者采用顾步汤联合复方黄柏液治疗,可抑制患者炎症。糖尿病性足患者由于糖脂代谢异常,机体多伴随氧化、炎症损伤,血管内皮受到破坏[21]。NO可提升血管通透性,保护血管内皮功能。高水平ET-1对血管内皮功能有损伤作用[22]。参与血栓形成的主要物质为纤维蛋白原,纤维蛋白原在相应酶作用下可降解为纤维蛋白,损伤内皮细胞,瘀滞下肢静脉,加重患者病情,其还可反映患者感染程度[23]。治疗组NO水平较对照组高,纤维蛋白原、ET-1水平较对照组低,说明顾步汤联合复方黄柏液治疗,可减少纤维蛋白原水平,提升血管内皮功能。

创面改善包含炎症期、细胞增殖期、组织重塑期,期间创面会形成新生血管,促进血液灌注,为组织供血供氧,促进创面改善。VEGF为血管内皮生长因子,可诱导血管新生,促进内皮细胞管形成,加速创面修复;bFGF可促进微血管内皮新生,提升纤维母细胞增殖能力[24]。TGF-β1是成纤维细胞诱导趋化因子,可诱导细胞外基质重构,促进形成新生血管,趋化炎症细胞迁移,促进创面修复[25]。血流仪可检测微血管血流灌注情况,用以反应微血管形态、结构、功能及血液循环状态[26]。治疗组VEGF、TGF-β1、bFGF水平较对照组高,足部微血管血流灌注高于对照组,说明顾步汤联合复方黄柏液治疗,可改善足部微血管循环,提升生长因子水平。治疗组中医证候、NRS评分少于对照组,创面面积小于对照组,肉芽组织生长面积、创面改善程度高于对照组,总有效率高于对照组,说明顾步汤联合复方黄柏液治疗,可缓解患者疼痛,促进患者肉芽组织生长及创面改善,提升临床疗效。

综上所述,糖尿病足干性坏疽介入术后患者采用顾步汤联合复方黄柏液治疗,可提升生长因子水平,抑制患者炎症,改善足部微血管循环、血管内皮功能,缓解患者疼痛,促进患者肉芽组织生长及创面改善,提升临床疗效,值得推广。本次研究受限于研究样本病例数量以及研究观察时间,未能够采集更大的样本数据进行分析,同时缺乏对患者远期疗效的观察,未来将在此方面进行更深入的研究,以得到更可靠有力的临床证据。