抗心衰方对慢性心力衰竭患者心功能及氧化应激功能的影响

龚帆影,杜玉颖,李佳,樊宇,张何璐,马嘉伟,王顺,刘福明

(1.南京中医药大学附属医院/江苏省中医院,江苏 南京 210029;2.江苏省南通卫生高等职业技术学校医学技术系,江苏 南通 226010;3.张家港澳洋医院中医科,江苏 张家港 215600)

全球心力衰竭的患者人数达2 300万,其中约半数以上伴有射血分数降低[1]。慢性心衰(CHF)是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变,使心室泵血和/或充盈功能障碍,从而引起的一组复杂的临床综合征,主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留。虽然西医治疗心衰的手段日趋丰富,但如何进一步降低CHF患者死亡率及再次住院率,改善生存质量仍是当前亟待解决的难题。中医药在治疗CHF方面有着独特优势，抗心衰方是江苏省名中医李七一教授的经验方，具有益气养阴，化痰祛瘀利水的功效。本团队前期研究显示抗心衰方对于收缩性心衰和舒张性心衰均有良好的疗效，可以改善患者临床症状，提高左室射血分数[2]。但目前尚无关于本方治疗CHF患者作用机制的相关报道。本研究拟通过观察抗心衰方对CHF患者中医证候积分、临床疗效、纽约心脏协会(NYHA)心功能分级、6 min步行试验、超声心动图、血清氧化应激水平及安全性等方面的影响，分析抗心衰方潜在作用机制。

1 临床资料

1.1 一般资料

收集2019年10月至2020年10月于南京中医药大学附属医院心血管科门诊及住院符合纳入标准的病人100例,其中门诊患者24例,住院患者76例,采用随机数字表分为对照组和观察组各 50 例,均完成整个试验过程,无脱落。其中对照组50例,男37例,女13例;年龄46～85岁,平均(72.48±9.56)岁,平均病程(91.92±26.76)月;NYHA分级Ⅳ级18例,Ⅲ级21例,Ⅱ级11例。观察组50例,男29例,女21例;年龄37～85岁,平均(73.50±9.18)岁,平均病程(87.12±20.64)月;NYHA分级Ⅳ级20例,Ⅲ级19例,Ⅱ级11例。2组患者在年龄、性别、病程、NYHA心功能分级方面均无统计学差异(P>0.05),具有可比性。本研究经江苏省中医院伦理委员会批准(审查号:2019NL-089-02)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]中慢性心力衰竭的诊断标准。具有CHF的症状和/或体征,左室射血分数(LVEF)<40%为射血分数降低的心力衰竭。具有CHF的症状和/或体征,40%

1.2.2 中医诊断标准 参照中华中医药学会心病分会2014年发布的《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[4]拟定CHF气阴两虚,痰瘀水停证的诊断标准。主症:气短喘息、乏力、心悸。次症:①口渴咽干;②自汗或盗汗;③手足心热;④面色及口唇紫暗。兼证:咳嗽咯痰、胸满腹胀、面浮肢肿、小便不利。符合主症2项+次症2项+兼证1项,结合舌脉即可诊断。

1.3 纳入标准

①符合上述中、西医诊断标准;②年龄30～85岁;③NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级;④LVEF<50%;⑤至少接受2周的标准化药物治疗;⑥研究对象均签署知情同意书。

1.4 排除标准

①先天性心脏病所致心衰、急性心衰、或急性心肌梗死后心衰;②计划于8周内行冠脉血运重建治疗及心脏再同步化治疗者;③存在心肌炎、动脉瘤、左室流出道梗阻及致明显血液动力学改变的未修补的心脏瓣膜病患者;④存在心源性休克、难以控制的恶性心律失常、Ⅱ度Ⅱ型以上未置入起搏器治疗的窦房或房室传导阻滞、进行性加重的不稳定心绞痛或急性心肌梗死者;⑤合并肺部感染患者、肿瘤患者、精神病患者,严重血液、神经、内分泌系统疾病患者;⑥合并肝肾严重原发性疾病,肝肾功能严重异常者;⑦未获控制的高血压患者，收缩压≥180 mmHg和/或舒张压≥110 mmHg;⑧1个月内参加其他药物临床研究者;⑨妊娠或正准备妊娠及哺乳期妇女;⑩过敏体质者,或已知对治疗药物过敏者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]选取慢性心力衰竭标准化药物,应包括下述1种或多种药物,除非有禁忌症:①血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB),沙库巴曲缬沙坦钠片(北京诺华制药有限公司,每片100 mg),每次100 mg,每日2次,根据患者病情及耐受情况调整用药剂量,保证SBP≥95 mmHg;②β受体阻滞剂,琥珀酸美托洛尔缓释片(阿斯利康制药有限公司,每片47.5 mg),每次23.75 mg,每日1次,在患者可耐受的情况下,静息心率降至60 min-1左右的剂量为目标剂量;③醛固酮受体拮抗剂,螺内酯(江苏正大丰海制药有限公司,每片20 mg),每次20 mg,每日1次。根据病情使用其他心血管药物(洋地黄、利尿剂、硝酸酯类、华法林、钙拮抗剂、抗血小板类、他汀类等)。

观察组在对照组治疗基础上联用抗心衰方,药物组成:黄芪30 g,麦冬15 g,山萸肉12 g,海藻15 g,生蒲黄10 g,路路通3 g,桂枝9 g,每日 1 剂,浓煎 200 mL,早饭后1 h 温服(中药材由江苏省中医院中药房提供,煎药中心按既定工艺制备),定期电话随访。2组均连续治疗 12周。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候积分及临床疗效评定 依据《中药新药临床研究指导原则》[5]进行中医证候评分,选取气阴两虚、痰瘀水停证中气短喘息、乏力、心悸、咳嗽咯痰、胸满腹胀、面浮肢肿、小便不利、口渴咽干、自汗或盗汗、手足心热、面色及口唇紫暗等症状，根据症状严重程度分别计为0、1、2、3分,分数越高,症状越严重。证候疗效按以下标准评定:①显效:中医临床症状、体征明显改善,证候积分减少≥70%;②有效:中医临床症状、体征均有好转,证候积分减少≥30%;③无效:中医临床症状、体征无明显改善,甚或加重,证候积分减少<30%;④加重:中医临床症状、体征均有明显加重,证候积分改善<0。疗效指数计算公式为:(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

2.2.2 NYHA心功能分级及疗效判定 根据NYHA心功能分级:日常活动不受限为Ⅰ级;活动轻度受限为Ⅱ级;活动明显受限为Ⅲ级;任何体力活动均会引起不适为Ⅳ级。疗效判定:①显效:心功能达到Ⅰ级或提高2级;②有效:心功能提高1级,但不足Ⅱ级者;③无效:心功能分级无变化。

2.2.3 6 min步行试验(6MWT) 于治疗前及治疗后常规进行。要求患者在平直走廊中尽可能快地行走,试验中不干扰、不鼓励,6 min内行走的最大距离作为6 min步行距离。取3次行走距离的平均值。

2.2.4 生活质量评分 采用明尼苏达生活质量问卷(MLHFQ)[6]评价2组患者治疗前及治疗结束当天的生活质量评分。分数为0～105分,分数越高表示生活质量越差。

2.2.5 超声心动图指标检测 采用飞利浦 CX50 彩色多普勒超声诊断仪,探头频率 3.5 Hz。患者取左侧卧位,采集胸骨旁左心室长轴、短轴(二尖瓣水平、乳头肌水平和心尖水平)和心尖(两腔、三腔、四腔心)二维超声切面。于胸骨旁左室长轴切面,获得左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩期内径(LVESD)及左心室射血分数(LVEF)。超声心动图检查由功能科对患者分组情况不知情的同一名医师进行检测。

2.2.6 血清学检测 于治疗前及治疗结束当天抽取患者晨起空腹静脉血15 mL分为3份,放置15 min凝固,4 000 r·min-1离心10 min取血清,其1、2送至江苏省中医院检验科,其3置于-80 ℃保存,后送至江苏省中医院药理实验室。其1所取血清检测血清N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)水平,试剂盒来自奥森多医疗器械贸易(中国)有限公司,采用化学发光法,按试剂盒说明进行。其2所取血清检测可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)水平,试剂盒来自天津康尔克生物科技有限公司,采用ELISA法,按试剂盒说明进行。其3所取血清分别检测血红素氧合酶-1(HO-1)、过氧化物酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、醌氧化还原酶-1(NQO-1)活性,试剂盒购自上海科艾博生物科技有限公司,采用ELISA法,均按照试剂盒说明进行。

2.2.7 安全性指标 分别采集患者治疗前后空腹静脉血及尿液，由江苏省中医院检验科进行血常规、尿常规、肝肾功能等检测。

2.3 统计学处理

3 结果

3.1 2组患者治疗前后中医证候积分变化及疗效比较

结果见表1～2。

表1 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between 2 groups before and after

表2 2组患者中医证候积分疗效比较(n=50)Table 2 Comparison of TCM clinical efficacybetween 2 groups(n=50)

3.2 2组患者NYHA心功能分级疗效比较

结果见表3。

表3 2组患者NYHA心功能分级疗效比较(n=50)Table 3 Comparison of NYHA cardiac function efficacybetween 2 groups of patients(n=50)

3.3 2组患者治疗前后6MWT、MLHFQ评分比较

结果见表4。

表4 2组患者治疗前后6MWT、MLHFQ评分比较Table 4 Comparison of 6MWT and MLHFQ score between 2 groups before and after

3.4 2组患者治疗前后超声心动图指标比较

结果见表5。

表5 2组患者治疗前后超声心动图指标比较Table 5 Comparison of echocardiographic parametersbetween 2 groups before and after

3.5 2组患者治疗前后血清NT-proBNP、sST2水平比较

结果见表6。

表6 2组患者治疗前后NT-proBNP、sST2水平比较Table 6 Comparison of NT-proBNP and sST2 levelsbetween 2 groups before and after

3.6 2组患者治疗前后内源性抗氧化应激因子水平比较

结果见表7。

表7 2组患者治疗前后内源性抗氧化应激因子水平比较Table 7 Comparison of endogenous antioxidative stress factors levels between 2 groups before and

3.7 安全性分析

观察组及对照组治疗期间均未发生明显不良事件,治疗前后生命体征、血常规、尿常规、心电图、肝肾功能无明显改变。

4 讨论

CHF是多种心血管疾病发展的终末阶段,当前对CHF的治疗策略已从单纯改善血流动力学观点聚焦到调整生物学的观点,治疗的核心在改善肾素血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统及利钠肽系统的紊乱,抑制心肌纤维化及延缓心肌重构,以改善临床症状及预后、降低住院率和死亡率[7]。

中医古典医籍中对于“心衰”的病名并不统一，根据本病的临床表现可归于“心胀”“喘证”“心悸”“心水”等范畴。李七一教授[8]认为本病病性多为虚实夹杂，基本病机以心气亏虚为本，常兼阴虚，血瘀、痰浊、水饮为标。心气亏虚是本病发生的始动因素，患者多先天禀赋不足或心痹日久不愈。心主一身之气血，心气亏虚，则无法推动血液循行，导致脉道壅涩不通，瘀血内停。阴血互生，心血不充，加上CHF患者常常年纪较高，多伴有高血压、冠心病、糖尿病等原发病，这些疾病的病理基础多为阴虚，因此常兼有阴虚。又因津血同源，互相影响，津液难以运行，则停聚为痰，同时“血不利则为水”，因而造成水液代谢失常，血瘀、痰浊、水饮等标实之候相互搏结，促生顽疾。基于以上认识，确立益气滋阴，活血化瘀，化痰利水为治疗大法，创立抗心衰方。该方以黄芪为君药，补气益心，利水消肿；麦冬养阴生津、除烦安神，山茱萸味酸性温，补益肝肾，收敛耗散的心气，与麦冬同为臣药；生蒲黄行血祛瘀，利水消肿，路路通行气宽中，活血通络利水，海藻化痰软坚利水，三者共为佐药，三药主治厘然，兼治互助，倍增活血化痰利水之功；桂枝和营通阳，化气利水，为使药。全方虚实兼顾，补泻兼施，瘀、痰、水、气并治，共奏益气养阴，化痰祛瘀利水之效，甚合心衰的病机变化。

本研究显示,观察组可改善患者气短喘息、乏力、咳嗽咳痰、胸满腹胀、口渴咽干、自汗盗汗、面浮肢肿、小便不利、手足心热、面色及口唇紫暗等临床症状,且总有效率为88%,优于对照组。观察组对患者NYHA心功能分级疗效、6 min步行试验、MLHFQ的改善程度均优于对照组,说明抗心衰方联合慢性心衰标准化治疗对CHF临床症状、心功能及预后的改善较单纯西药治疗效果更佳。

有研究发现,CHF过程中常伴有心肌细胞的氧化应激损伤、心肌细胞重构及心肌纤维化的病理过程。因此,通过检测外周血抗氧化应激、心肌重构等相关指标,可能有助于评估CHF患者的病情及预后[9]。目前,临床常用NT-proBNP评价CHF的严重程度及预后[10],LVEF、LVEDD、LVESD常用来反映心脏的结构和功能[11]。这些指标可以评估CHF患者的心功能情况。本研究结果显示,经治疗,2组NT-proBNP水平均明显下降(P<0.01),且观察组低于对照组(P<0.01);2组LVEDD、LVESD、LVEF均有改善(P<0.01),观察组改善程度优于对照组(P<0.05,P<0.01)。由此可见,抗心衰方可能通过抑制CHF患者的左室心肌重塑进程,提高心功能。sST2是心肌细胞、心肌成纤维细胞受机械应力、负荷变化时分泌的一种敏感心肌蛋白,通过促进氧化应激和炎症,参与心肌重塑[12]。sST2可以通过中和IL-33,抑制IL-33/ST2L信号通路的心脏保护作用,该指标升高与心输出量减弱有关,可作为CHF死亡的预测指标[13]。sST2还能促进干扰素γ和基质金属蛋白酶(MMPs)的表达,促进心肌纤维化及心室重构[14]。本研究结果显示,经治疗,2组sST2水平均有明显下降(P<0.01),且观察组低于对照组(P<0.01)。由此可见,抗心衰方可能通过抑制CHF患者心肌细胞氧化应激和炎症反应,抑制左室心肌重塑和心肌细胞纤维化,保护心肌细胞。

诸多研究证据表明,机体氧化应激水平与心肌重构的进展密切相关[15]。氧化应激参与CHF的进展,是生物体促氧化与抗氧化之间平衡的打破,倾向于氧化,导致血管内皮细胞功能损伤。因此,调节内源性抗氧化系统可能作为CHF的一种治疗策略。SOD是机体的抗氧化酶,可清除氧自由基,有效反映心肌细胞对抗脂质过氧化的能力。GPx是机体的过氧化物分解酶,能清除羟基自由基,降解过氧化物,防止细胞和组织损伤。HO-1、NQO-1是内源性抗氧化物,研究发现[16]HO-1可参与血小板聚集、心肌细胞凋亡及心肌肥大等过程。国外研究[17]也发现通过药物和基因诱导HO-1的表达能够有效保护血管内皮,其代谢产物具有抗氧化、抑制炎症和细胞凋亡的作用,在氧化损伤的病理状态下保护细胞,抑制心肌重塑。因此,SOD、GPx、HO-1、NQO-1的表达,可以反映体内抗氧化应激能力[18]。研究结果显示,与对照组相比,观察组可进一步提高内源性抗氧化应激因子水平(P<0.01),由此可见,抗心衰方可能通过清除氧自由基,改善体内抗氧化能力,从而调控CHF患者的氧化应激反应,抑制心肌重构,保护心肌细胞。

综上所述,抗心衰方治疗气阴两虚、痰瘀水停型CHF患者有一定的效果,能够改善患者临床症状、心功能水平及预后,且安全性良好,其作用机制可能与调节内源性抗氧化应激系统,减少氧化应激损伤、改善抗氧化能力,延缓心肌重构有关。但本研究也存在一定的局限性,如随访时间不够长,样本量较小,后期我们将对患者延长随访时间,扩大样本量,进一步探讨本方保护心肌细胞的分子机制。