宫颈癌脑转移诊治研究进展

罗 丹,孔为民

(首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院妇瘤科,北京 100006)

2022年,宫颈癌导致了中国约6.1万人死亡,是全球女性癌症死亡的第四大原因[1-2]。晚期宫颈癌常通过血液进行远处转移。子宫颈癌脑转移较少见,通常于疾病后期出现,并且预后不良。临床宫颈癌脑转移发生率约为0.4%～2.3%,尸检报告显示宫颈癌脑转移发生率约为3%～10%[3-4]。从宫颈癌原发病灶诊断到发现脑转移的时间跨度较大,文献报道最短间隔时间为5周,最长达7年半,大多数病例发生于诊断宫颈癌后约1.5～2年[5]。随着多种治疗方式的进步,妇科癌症患者的生存期较前有所延长,有关宫颈癌脑转移的报道越来越多,这种病变已成为人们关注的焦点。本文主要对宫颈癌颅脑转移的临床特点、诊断、治疗及预后方面研究进展进行综述。

1 临床特点

一般来说,脑转移的临床表现取决于病变的部位,头痛、偏瘫、面瘫和癫痫发作是脑转移最常见的症状和体征,几乎所有患者都有神经系统症状[6]。转移性肿瘤和(或)周围组织水肿往往是导致神经症状的原因。颅内水肿由于颅内压增高导致视神经乳头水肿,也是脑肿瘤的常见症状[7]。宫颈癌脑转移患者常伴有颅外器官的转移性扩散,其中肺部和胸部转移最常见。宫颈癌脑转移的机制可能是通过血行扩散,首先到肺,然后到脑部。超过80%的脑转移位于脑幕上区域,这可能与该区域的血管和空间特征有关。此外,脑膜转移、弥漫性颅内转移、鞍区、视神经等部位转移也有报道。

脑转移多见于分化较差的子宫颈肿瘤。Weed等研究了15例宫颈小细胞未分化癌患者的临床数据,提出小细胞未分化癌中枢神经系统转移的发生率可能增加[8]。最近巴西一项临床研究纳入了3397例宫颈癌患者,结果表明非鳞状组织学肿瘤类型是宫颈癌脑转移发生的独立危险因素[9]。

2 诊断

当宫颈癌或有宫颈癌病史的患者出现神经系统症状时,临床医生需警惕宫颈癌脑转移发生可能。宫颈癌脑转移的诊断主要根据上述临床症状及辅助检查,其中辅助检查依赖于影像学检查及病理学检查。2018年修订宫颈癌FIGO分期后,MRI在宫颈癌分期中起到了重要的作用。MRI是脑转移肿瘤治疗前后评估的首选影像检查方法[10]。宫颈癌颅内转移的MRI常表现为不同程度强化的实性病变,周围水肿。近年来,正电子发射断层扫描(Positron Emission Computed Tomography,PET-CT)是确定任何远处病变部位的最敏感的无创性检查,可评估其他部位有无病灶。标记氨基酸示踪剂的PET-CT在肿瘤复发病灶中多呈高代谢。目前由于妇科肿瘤患者脑转移发生率非常低,对于宫颈癌患者治疗后的随访和检测,美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)发布的指南并不推荐常规脑成像检查[11]。病理检查是宫颈癌脑转移诊断的金标准,但临床上并非所有患者都能进行病理检查。对于无法进行病理检查的可疑脑转移患者,主要通过临床症状及体征结合影像学检查、相关肿瘤标志物等指标综合诊断。研究表明,采用不同诊断策略评估有相似的无进展和总体生存结果[12],因此在大多数宫颈癌患者的随访过程中,应对临床表现进行细致评估,以及时发现复发及转移。

3 治疗

目前宫颈癌脑转移没有统一的治疗方案,主要包括手术、放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗。治疗方案的选择往往基于患者的临床状态、转移灶数量、肿瘤大小和其他器官的转移灶。

3.1 手术治疗 对于一般情况较好的患者,转移病灶为颅内单发或邻近多发性病灶、诊断不明确或病灶转移至关键部位危及生命的情况下可选择手术治疗。尽管随着科技的发展,手术技术越来越先进,但单靠手术治疗脑转移并不足以实现局部控制[13]。为了促进脑转移灶切除术后的局部控制,辅助放疗是一种可选择的治疗策略。

3.2 放疗

3.2.1 全脑放疗(whole brain radiotherapy,WBRT) 自20世纪中期以来,WBRT已被用于治疗脑转移肿瘤的患者。对于不相邻、多发或不能手术的患者,通常采用姑息性全脑放疗。NCCN提出WBRT治疗脑转移适用于以下情况:(1)弥散性全身性疾病的有限脑转移,并且能选择的系统性治疗有限;(2)患有新诊断或稳定的全身性疾病的有限脑转移;(3)广泛性脑转移[14]。目前WBRT的剂量在20～40Gy之间分5～20次照射,常用标准方案包括30Gy分10次或37.5Gy分15次照射。对于预后不良患者,可选择单次剂量20Gy分5次照射[15]。

3.2.2 立体定向放射外科(Stereotactic radiosurgery,SRS) SRS为脑转移瘤提供了一种较好的微创消融治疗选择。对于病变较小、不需手术的无症状患者或存在手术禁忌证的患者,接受SRS治疗避免了手术相关并发症的发生。对于这些患者,选择SRS往往更合适。对于有限的脑转移病灶,与SRS+WBRT相比,单独SRS具有相同总生存期(overall survival,OS),较好的认知功能保留和更高的生活质量。因此,对于接受SRS治疗的患者,不建议常规添加WBRT[14]。SRS使用的最大剂量应根据肿瘤体积而定,单次SRS治疗时剂量范围为15～24Gy。对于较大肿瘤,可考虑分多次治疗,最常见剂量为27Gy分3次和30Gy分5次。

3.3 化疗 对于多发脑转移和伴有其他部位远处转移的患者,化疗可能能有效控制两种类型的转移[7]。此外,化疗可作为复发性脑转移患者的选择之一。有学者认为,血脑屏障穿透性差是影响化疗疗效的一大问题。也有部分学者认为,在恶性肿瘤脑转移过程中血脑屏障已经受损,形成了化疗药物可穿过的血肿瘤屏障[16]。拓扑替康、替莫唑胺等药物能穿越血脑屏障,可作为脑转移系统性化疗的选择。病例报告及相关临床研究中宫颈癌脑转移的化疗方案包括拓扑替康、依托泊苷、多西他赛、顺铂、顺铂联合异环磷酰胺等。NCCN指南推荐治疗宫颈癌的二线化疗药物主要包括白蛋白结合紫杉醇、多西他赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、培美曲塞等[14]。目前还没有具体研究来确定脑转移患者的最佳化疗方案和剂量。美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分0～2分的患者可考虑接受姑息性全身化疗。

3.4 靶向治疗及免疫治疗 过去几年,随着基因测序及分子检测技术的发展,有关靶向治疗及免疫治疗在宫颈癌复发及转移中应用的研究越来越多。对于复发和转移性宫颈癌患者,贝伐珠单抗联合化疗能改善患者OS及无进展生存期(progression free survival,PFS)[17]。此外,免疫检查点抑制剂派姆单抗于2018年6月12日获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准,用于化疗期间或化疗结束后疾病复发或转移性宫颈癌并且PD-L1表达阳性的患者[18]。目前免疫治疗在黑色素瘤及肺癌脑转移中的研究已进入Ⅲ期临床试验阶段,但在宫颈癌脑转移患者中的研究较为缺乏。

3.5 综合治疗 脑转移的治疗已从单一方式治疗转变为综合治疗,包括手术+WBRT、手术+SRS、SRS+WBRT及WBRT+化疗等。对于没有颅外转移和单一脑转移病灶>3cm的患者,尤其是年轻患者,可在WBRT之后进行颅内病变切除手术[8]。与单纯手术相比,手术后辅助WBRT能降低大脑局部复发和远处转移的风险,并减少神经原因导致的死亡[19]。两项Ⅲ期随机对照试验显示,对于存在1～4个脑转移病灶的患者,与手术+WBRT相比,手术+SRS治疗使患者更少出现认知功能显著下降,并且两组患者的总生存期没有差异[20]。另外多个Ⅲ期随机对照试验发现对于恶性肿瘤颅脑转移的患者单独WBRT并不比WBRT+SRS更具有生存优势。但SRS+WBRT治疗能有较好的局部控制,并且使患者有更高的生活质量[21]。研究表明,WBRT后接受化疗可提高生存率,患者的中位生存期明显长于WBRT后未接受额外治疗的患者(4.4月vs 0.9月)[22]。目前缺乏前瞻性数据来描述关于放疗和系统性化疗组合的最佳策略。研究发现,SRS和免疫检查点抑制剂联合治疗在其他恶性肿瘤脑转移中具有生存优势[23],有关放疗联合免疫治疗在宫颈癌脑转移中的效果也值得期待。

4 预后

宫颈癌颅脑转移患者的预后较差,从脑转移诊断到死亡的中位生存时间为6.2个月(0.1～21.2个月)[24]。其预后受多种因素影响。年龄,诊断脑转移时的KPS评分,组织病理学,FIGO分期,原发病变的控制,从宫颈癌原发病变诊断到脑转移诊断的时间间隔,转移病灶数量和肿瘤大小,颅外转移、治疗方案的选择等均能影响患者的预后[7,25]。Takayanagi等[6]通过荟萃分析24例原发性宫颈癌的孤立性脑转移报告,发现颅内转移本身(而不是整体肿瘤负担)是限制患者寿命的前哨事件。随着颅内转移病灶数量的增加和脑膜的弥漫性受累,宫颈癌脑转移患者的预后越来越差。

分级预后评估(graded prognostic assessment,GPA)和递归划分分析 (recursive partitioning analysis,RPA)常被用于其他肿瘤脑转移的生存评估。GPA评分包括年龄、KPS评分、转移灶数量及是否存在颅外转移。RPA评分包括年龄、原发肿瘤控制、KPS和有无颅外转移。一项回顾性研究评估了妇科恶性肿瘤脑转移患者的GPA和RPA评分。只有KPS与总生存期相关,而原发肿瘤控制和转移数与生存期没有显著相关。因此,这些系统还不能用于宫颈癌患者的评估[26]。

综上所述,宫颈癌脑转移较为少见,相关的临床及病历资料有限,需进一步多中心数据汇总分析。在宫颈癌患者的初治或随访过程中,出现神经系统症状时应考虑到宫颈癌脑转移。目前临床上没有标准的治疗方案,单一治疗方式效果并不理想,临床上根据患者情况选择合理的综合治疗方案能适当延长患者的生存期。普遍认为,对于一般情况好、转移病灶为颅内单发或邻近多发的患者可选择手术治疗或SRS。存在手术禁忌证,孤立或有限脑转移病灶的患者可选择SRS,而广泛性脑转移的患者可选择WBRT。多发脑转移并伴有其他部位远处转移的患者可选择系统化疗。宫颈癌脑转移患者预后较差,需引起广大临床医生重视并进一步研究。