孕中期血清Hcy、HbA1c及TyG指数对妊娠期糖尿病的预测价值*

吴路路,王瑞亚,张雅宁,牛少欣,冯 静

(1.河北北方学院研究生院,张家口 075000;2.河北医科大学研究生院,石家庄 050011;3.河北省人民医院产科,石家庄 050051)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)指孕前无糖代谢异常的女性在妊娠期间首次发现的糖尿病[1],是孕期最常见的代谢并发症。GDM不仅可导致各种不良妊娠结局,甚至增加孕妇分娩后发展为2型糖尿病[2]及远期心血管疾病[3]的风险。胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)及糖脂代谢紊乱是GDM的重要病理生理特征。研究表明,甘油三酯葡萄糖指数(the triglyceride-gluscose index,TyG指数)对于评价胰岛素敏感性具有一定的预测价值[4],可作为一种可反映机体IR程度的可靠指标。目前认为,同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、HbA1c与GDM及机体IR的发生发展关系密切。但关于孕中期Hcy、HbA1c及TyG指数与GDM相关性的研究报道较少。本研究通过探讨患者孕中期Hcy、TyG指数及HbA1c单独及联合预测GDM的价值,以期为临床GDM的诊治提供一定的数据参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2020年3月1日至2022年2月20日于河北省人民医院产科规律产检并住院分娩的孕妇共859例,其中476例(55.4%)确诊为GDM(GDM组),383例(44.6%)为健康孕妇(对照组)。纳入标准:(1)年龄18～40岁;(2)单胎妊娠;(3)对照组否认既往糖尿病史、家族糖尿病史,产前检查正常,一般资料与GDM组匹配;(4)男女双方均无家族遗传病史;(5)GDM组符合《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》[5]中GDM诊断标准。排除标准:(1)非单胎妊娠;(2)FPG≥7.0mmol/L、2h PG≥11.1mmol/L或糖化血红蛋白≥6.5%(48mmol/mol)的糖尿病患者;(3)孕前合并其他内科疾病;(4)精神和认知异常;(5)3个月内服用过影响血糖及血脂代谢类药物。

1.2 研究方法

1.2.1 一般临床资料 收集孕妇的一般临床资料,包括年龄、孕前体质量指数(body mass index,BMI)、孕次、产次、收缩压、舒张压,孕24～28+6周的糖化血红蛋白(HbA1c)、同型半胱氨酸(Hcy)、血清叶酸、空腹血糖(FPG)及血清甘油三酯(TG)等生化指标。

1.2.2 血清Hcy及生化指标检测 抽取孕24～28+6周孕妇空腹外周静脉血5mL,离心取血清,采用全自动生化分析仪(贝克曼AU2700)及配套试剂检测各项生化指标,其中TG数值采用甘油激酶法。按计算公式Ln[血清TG(mg/dL)×空腹血糖(mg/dL)/2]计算甘油三酯葡萄糖指数(TyG指数)。

2 结 果

2.1 两组患者的一般临床资料 GDM组的年龄、孕前BMI、FPG、HbA1c、TG、TyG指数及Hcy均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组的收缩压、舒张压、初孕、初产比例及血清叶酸比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 患者的一般临床资料

2.2 血清Hcy、TyG指数及HbA1c之间的相关性分析 Spearman相关分析结果显示,孕妇孕中期血清Hcy、TyG指数与HbA1c均呈正相关(r=0.205,P<0.001;r=0.184,P<0.001),Hcy与TyG指数呈正相关(r=0.290,P<0.001)。

2.3 GDM危险因素logistic回归分析 因TyG指数与FPG及TG存在多重共线性,因此排除FPG及TG。以是否诊断GDM作为因变量,以年龄、孕前BMI、HbA1c、TyG指数及Hcy为自变量,进行多因素logistic回归分析。结果显示,年龄、孕前BMI、HbA1c、TyG指数及Hcy均是GDM的独立危险因素(P<0.05)。见表2。根据OR值大小,联合HbA1c、TyG指数及Hcy三者预测模型方程式:Log(P)=(-26.617)+(0.500×TyG指数)+(0.365×Hcy)+(3.051×HbA1c),Hosmer-Lemeshow检验χ2=13.113,P=0.108,提示模型拟合度良好。

表2 多因素logistic回归分析结果

2.4 孕中期HbA1c、TyG指数、Hcy及三者联合检测对GDM筛查模型 ROC曲线分析显示,TyG指数(AUC=0.652,95%CI为0.615～0.688,P<0.001),敏感性为39.3%,特异性为84.9%,约登指数为0.242。Hcy(AUC=0.728,95%CI为0.695～0.762,P<0.001),敏感性为83.0%,特异性为52.5%,约登指数为0.355。HbA1c(AUC=0.783,95%CI为0.753～0.813,P<0.001),敏感性为53.4%,特异性为90.1%,约登指数为0.349。年龄(AUC=0.620,95%CI为0.582～0.657,P<0.001),敏感性为46.4%,特异性为73.1%,约登指数为0.195。孕前BMI(AUC=0.697,95%CI为0.662～0.732,P<0.001),敏感性为65.1%,特异性为69.5%,约登指数为0.346。见图1及表3。三者联合预测(AUC=0.840,95%CI为0.814～0.866,P<0.001),敏感性为75.2%,特异性为80.2%,约登指数为0.554,对于GDM具有较好的预测价值,见图2及表4。

图1 孕中期HbA1c、TyG指数、Hcy预测GDM的ROC曲线

表3 孕中期HbA1c、TyG指数、Hcy预测GDM的ROC曲线分析结果

图2 孕中期HbA1c、TyG指数及Hcy联合预测GDM的ROC曲线

表4 孕中期HbA1c、TyG指数及Hcy联合预测GDM的ROC分析结果

3 讨 论

GDM是妊娠期特发性疾病,不仅增加孕妇自身近期及远期相关疾病风险,还会增加其子女远期患代谢综合征的风险。GDM的流行率在不同种族群体之间有所不同,亚洲女性患GDM的风险更高[6]。正常妊娠期间,可拮抗胰岛素作用的胎盘激素(如雌激素、孕酮及人胎盘催乳素等)水平升高,母体胰岛素敏感性较未孕时下降而导致IR,高龄、孕前肥胖、孕期增重过多和血糖、血脂代谢紊乱都可加重GDM的发生发展[7]。诊断IR的金标准为高胰岛素正葡萄糖钳夹实验,因其成本高等缺点在临床上较少应用。近年来推导出许多评估胰岛素敏感性的简化模型,如稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、TyG指数等,均可用于流行病学调查中IR的评估[8]。近期TyG指数较HOMA-IR更广泛简便地应用于临床,并可准确地预测IR及评估代谢综合征。一项荟萃分析显示,TyG指数是预测亚洲女性患GDM风险的独立危险因素[9],且TyG指数升高是预测GDM的早期标志物[10]。由于对孕期TyG指数的研究有限,预测GDM的TyG指数最佳截断值有待参考。

HbA1c是有效反映人体近2～3个月期间的血清葡萄糖水平,且不易受自身饮食影响,已成为临床评估长期血糖浓度的有效标准,也是影响GDM母儿预后的主要因素[11],在GDM诊断及病情监测中具有较高的价值。管小念等[12]研究表明,孕中期HbA1c水平与妊娠结局密切相关,HbA1c≥5.5%是GDM患者发生不良妊娠结局的危险因素。肖江波等[13]研究显示,妊娠中期HbA1c水平与GDM孕产妇早产、大于胎龄儿等不良妊娠结局发生率显著相关,与前者研究结果一致。胥华猛等[14]研究显示,孕早、中和晚期HbA1c截断值分别为5.46%、5.47%和5.45%,并通过检测HbA1c可及早发现异常,进而指导孕妇加强饮食、营养及体重管理,降低不良妊娠结局的发生风险。

同型半胱氨酸是蛋氨酸(甲硫氨酸)代谢过程中的中间产物,主要通过甲基化及转硫化两条途径转化代谢,血液中Hcy水平受甲硫氨酸代谢相关的基因突变和酶缺乏及环境营养因素等影响。Hcy浓度升高是生殖功能障碍、代谢紊乱、肥胖、大脑及神经发育迟缓的风险因素[15]。Hcy浓度因IR、血脂异常和血糖控制不佳而升高,可导致妊娠相关母儿不良结局[16]。大量研究表明,高Hcy血症与GDM、胰岛素抵抗及血糖血脂紊乱存在密切关联[17]。Paolo等[18]研究表明,正常血糖及胰岛素水平可刺激机体甲硫氨酸转甲基化,以及Hcy转硫化和清除,而IR导致代谢机制紊乱,将影响Hcy的生成与代谢。Ala等[16]在2型糖尿病病患者IR与Hcy相关性研究表明,高Hcy血症患者IR明显升高,且与正常对照组相比,2型糖尿病病患者的血清Hcy水平与较高的体质量指数、腰围、糖尿病病程、高血压的存在和持续时间显著相关,一些生化指标(HBA1c、低密度脂蛋白、甘油三酯、总胆固醇等)随着Hcy升高而显著升高。Dai等[19]报道,高Hcy血症和GDM发生相关,高Hcy可加强IR、脂质过氧化等。因此加强孕期的Hcy水平监测,采取积极措施促使GDM患者Hcy介于正常水平,可有助于减少不良妊娠结局发生率。

GDM患者血糖血脂水平紊乱,导致HbA1c和IR指数如TyG指数升高,Hcy转化的关键酶活性降低,导致代谢下降,进而引起体内Hcy水平升高。GDM发病机制仍未完全阐明,孕期评估GDM发病风险的标志物尚少。本研究结果显示,HbA1c>5.35%、TyG指数>9.380及Hcy>6.050mmol/L是GDM的独立危险因素,根据ROC分析结果,三者联合具有更大的曲线下面积,表明其对于GDM患者具有较好的预测能力。鉴于孕期血糖水平受饮食、情绪、应激和药物等多种因素的影响,单次OGTT诊断GDM存在一定程度漏诊和误诊可能,Hcy及HbA1c易得,且TyG指数计算简便,具有较高的临床实用性。因此,TyG指数、Hcy及HbA1c三者联合对于GDM患者快速评估提供了新方法。

综上所述,TyG指数、Hcy及HbA1c对于GDM患者具有较好的预测价值,可用于早期筛选GDM患者。本研究仅对GDM孕妇孕中期筛查指标异常情况进行分析,未观察随访妊娠早、中、晚期及产后血指标的变化,无法断定TyG指数、Hcy及HbA1c对GDM孕妇长期诊断效能,且存在样本量有限、仅为单中心回顾性研究等局限性,还需前瞻性多中心临床研究进一步研究。