宫颈上皮内瘤变合并阴道上皮内瘤变临床特征分析*

庄新荣,马杏莲,高秀娟,张雅丽,张桂香

(承德医学院附属医院妇产科,承德 067000)

宫颈癌(cervical cancer,CC)是女性最常见的恶性肿瘤之一,宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)与宫颈癌密切相关,高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)作为宫颈癌的一种癌前病变,可发展为CC。近年来,由于子宫颈癌筛查的推广应用,CIN检出率有所增加,许多CIN患者能及时接受治疗,从而避免宫颈癌的发生。阴道上皮内瘤变(vaginal intraepithelial neoplasia,VAIN)[1]是一种少见的人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染相关的阴道病变,其发生率低于CIN,仅占下生殖道上皮内病变的0.4%[2],虽然发病率较低,但VAIN 2/3作为阴道癌的癌前病变,有进展为阴道癌的风险。VAIN常与CIN并存,但因其发病率较低,阴道镜医师多重视对子宫颈病变的关注,而忽略对阴道尤其是穹窿部的观察,致使部分患者被漏诊或延误诊治。目前,CIN的高危因素已研究明确,包括持续高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papilloma-virus,hr-HPV)感染、多个性伴侣、吸烟、性活跃和免疫抑制等[3]。目前对于VAIN的危险因素尚未明确。本研究回顾分析了承德医学院附属医院CIN合并VAIN 49例患者的临床资料,对其临床特点、危险因素进行探讨,以期对高危患者的阴道壁检查引起重视,使VAIN得到早期发现及干预,以免漏诊、漏治。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月至2020年12月于承德医学院附属医院妇产科确诊为CIN的患者634例,其中49例为CIN合并VAIN组,585例仅有CIN。纳入标准:于我院经阴道镜检查取宫颈活检或阴道壁活检,经组织病理学确诊为CIN或VAIN。排除标准:排除目前或既往有恶性肿瘤病史、子宫脱垂、子宫内膜不典型增生、其他相关妇科疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集入组患者的临床资料,如年龄、临床表现、绝经状态、吸烟史、婚姻史、薄层液基细胞学检查(thinprep cytologic test,TCT)、HPV类型、CIN和VAIN级别。

1.2.2 TCT 收集宫颈管及宫颈阴道部脱落细胞,样品制片后行巴氏染色由病理医师做出诊断。TCT结果依据2001年TBS(the Bethesda System)报告系统进行诊断,分为:正常(NILM);无明确诊断意义的不典型鳞状细胞(atypical squamous cell of undetermined significance,ASCUS);不能排除高级别鳞状上皮内病变的不典型鳞状细胞(atypical squamous cells-can not exclude HIS,ASC-H)、低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)、高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)。

1.2.3 HPV 采用GenPlex微流控全自动核酸检测技术,HPV检测试剂盒(生物芯片法)提取标本,核酸芯片检测仪检测24种HPV类型,包括高危型18种:HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82、83型;低危型6种:HPV6、11、42、43、44、81型。

1.2.4 组织病理检查 根据阴道镜检查时所取宫颈活检或阴道壁活检的组织病理结果明确诊断。根据2014年世界卫生组织(WHO)对女性生殖器官肿瘤的分类[4],CIN分为两组:LSIL(CIN1和免疫化学p16阴性的CIN2)和HSIL(CIN3和p16阳性的CIN2)。同样,VAIN在组织学上被分为两组:LSIL/VAIN1和HSIL/VAIN2～3。

2 结 果

2.1 患者基本情况 CIN组的中位年龄38岁(25～64岁),其中LSIL患者81例、HSIL患者504例。CIN合并VAIN组的中位年龄56岁(32～73岁),明显高于CIN组(P<0.05)(表1),其中CIN/LSIL患者20例,CIN/HSIL患者29例,VAIN/LSIL患者30例,VAIN/HSIL患者19例。44例(89.8%)VAIN病灶位于阴道上1/3,其中23例位于穹窿部,21例位于穹窿处以下;仅有5例(10.2%)患者病变位于阴道上2/3。

表1 两组患者临床特征分析

2.2 两组患者临床特征分析 CIN合并VAIN组中绝经后患者42例(85.7%),CIN组中97例(16.6%)为绝经后患者,两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。CIN合并VAIN组中9例(18.4%)患者具有接触性出血或阴道异常排液的相关临床症状,其余患者则均是在临床查体或阴道镜检查时得以发现。CIN组中36例(6.2%)患者出现相应临床症状(表1)。CIN合并VAIN组中,95.9%的患者具有HPV感染,其中单一HPV感染19例(38.8%),多重HPV感染28例(57.1%);CIN组中,97.1%的患者具有HPV感染,其中单一HPV感染361例(61.7%),多重HPV感染207例(35.4%)。相对于仅有CIN患者,CIN合并VAIN患者具有更高的多重HPV感染率,差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。对两组患者HPV感染型分析可见,两组患者均以HPV16型感染最常见,CIN合并VAIN组中HPV16感染23例(48.9%),其次为HPV52、66、58、53型;CIN组中HPV16感染375例(66%),其次为HPV58、52、33、18型(表2)。CIN组的HPV16感染率高于CIN合并VAIN组,差异有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归多因素分析显示,年龄是CIN并发VAIN的独立危险因素[OR=1.245(1.163～1.332),P<0.05],随着年龄增长,发生VAIN风险增加。

表2 两组患者常见HPV类型

2.3 VAIN患者TCT结果分析 49例VAIN患者的TCT检查结果显示,83.7%的患者存在细胞学结果异常。VAIN3患者的TCT结果均存在异常,81.8%的患者为HSIL和ASC-H;VAIN1的患者ASCUS和LSIL占70%,仅6.7%的患者为HSIL(表3)。可见HSIL和ASC-H更多见于VAIN3中,ASCUS和LSIL更多见于VAIN1。

2.4 CIN与VAIN级别分析 对CIN合并VAIN患者的CIN级别及VAIN级别对比研究发现,CIN的级别与VAIN级别具有一致性(Kappa=0.294,P<0.05),随着宫颈病变级别的升高,阴道病变的级别相应升高(表4)。

表3 VAIN患者TCT结果分析

表4 宫颈病变级别与阴道病变级别一致性分析

3 讨 论

随着宫颈癌筛查的推广,许多宫颈癌前病变得以发现并及时治疗,预后良好。VAIN可通过组织学病理诊断,其特征是阴道上皮发生异常增生,而无间质侵犯。VAIN与CIN的危险因素相似,但CIN发生率明显高于VAIN。近年来,随着细胞学、HPV检测的发展和阴道镜检查医师对阴道病变重视度增加,VAIN检出率呈上升趋势[5]。VAIN发病率较低,临床上常不易被发现,易漏诊。研究表明,与单一VAIN病变相比,并发CIN的VAIN自然消退率更低,易导致阴道病变进展[6]。因此,进一步探索CIN并发VAIN的临床特点,以助于在临床上尽早发现VAIN并给予相应的干预措施,从而避免阴道癌发生,对指导临床工作具有重要意义。

VAIN常缺乏特异的临床症状,临床上易出现漏诊。本研究中仅9例(18.4%)CIN合并VAIN患者具有接触性出血或阴道异常排液的相关临床症状。研究表明[7],VAIN主要发生在阴道上1/3,尤其是穹窿部。本研究44例(89.8%)患者VAIN病灶位于阴道上1/3,其中23例位于穹窿部,21例位于穹窿处以下。提示对于有高危因素的患者,临床查体时要重视阴道壁检查,阴道镜检查时应注意检查阴道壁尤其是穹窿部或阴道上1/3处有无病变,必要时进行阴道多点活检以排除阴道病变。

近年来关于VAIN发病年龄的研究一直存在争议。Zhang等[8]研究显示,绝经后患者同时发生VAIN的风险是绝经前患者的8.3倍,认为绝经状态是VAIN合并CIN的独立危险因素。而Yu等研究并未得出年龄越高发生阴道高级别病变风险越高的结论[9]。本研究发现,年龄是CIN合并VAIN的独立危险因素,年龄越大,发生VAIN的风险越高,尤其是绝经后CIN患者同时合并VAIN的风险较高。目前文献报道,VAIN患者的平均年龄大于CIN患者[9-10],绝经后女性雌激素水平下降,阴道上皮变薄,更易受到病原微生物入侵,且激素波动可导致免疫系统调节紊乱致病毒持续感染。因此,绝经后患者易发生HPV感染,且清除病毒能力较弱易出现持续性感染从而导致宫颈或阴道病变的发生。

研究表明,阴道上皮内瘤变与HPV感染相关,但不同研究VAIN中HPV的感染率报道不一。有荟萃分析显示,VAIN中HPV感染率(n=1374)为85.2%[11]。Zhang等[12]研究显示,低度阴道鳞状上皮内病变(VAIN1)中HPV感染率为95.7%,高度病变(VAIN2和VAIN3)中感染率为100%,由于人种、样本量不同或检验方法的不同可能导致各报道研究结果具有一定差异。本研究VAIN患者中,47例(95.9%)患者具有HPV感染,与国内研究基本一致。目前,多数研究均表明HPV16是VAIN最常见的HPV感染类型,但对于其他类型的HPV感染报道不一。Zhang等[13]研究发现,在下生殖道多中心病变患者中常见的HPV基因型为HPV16、HPV53、HPV58、HPV52、HPV51、HPV56和HPV18。Ao等[14]对3229例VAIN患者的研究显示,最常见的HPV类型为HPV16、HPV52、HPV58、HPV53、HPV56和HPV81。本研究对47例具有HPV感染的VAIN患者研究显示,48.9%的患者为HPV16感染,为最常见的感染类型,其次为HPV52、HPV66、HPV58、HPV53。HPV18在亚洲VAIN患者中较罕见[15],与国内研究一致[13-14]。本研究中HPV18在VAIN患者中感染率较低。目前,关于HPV在下生殖道多部位病变中的致病机制尚未完全明确,一种特定HPV类型的持续感染可导致多个独立病变的发展,而不同的HPV基因类型也可独立感染形成多个病变,多重HPV感染与下生殖道多中心病变有关[13]。本研究中,CIN合并VAIN组多重HPV感染占57.1%,显著高于仅有CIN病变组的35.4%。既往文献报道在不同级别VAIN中HPV感染率及HPV类型均存在差异,随着病变级别的升高,HPV感染率及HPV16感染率均增加[14]。本研究样本量较小,未进一步分层比较HSIL与LSIL中HPV感染情况,在今后研究中尚需扩大样本量进一步研究。

目前对于细胞学筛查异常与CIN之间的相关性已研究明确,而对于细胞学在VAIN筛查的研究有限。有研究显示,68.9%的下生殖道多部位病变患者存在细胞学结果异常[14],ASC-H和HSIL更多见于VAIN3,而ASCUS和LSIL更多见于VAIN1和VAIN2[14],液基细胞学在筛查VAIN中具有重要作用[16]。本研究中,83.7%的VAIN患者存在细胞学结果异常,VAIN3患者主要以HSIL和ASC-H为主,而VAIN1患者细胞学异常主要为ASCUS和LSIL。因此,细胞学异常患者行阴道镜检查时要重视阴道的检查,以期同时发现阴道病变。

研究表明,宫颈病变与阴道病变程度具有一致性,随着CIN分级的增加,VAIN分级也有所增加,而且随年龄增加,一致性越高[17]。本研究结果显示,宫颈病变程度与阴道病变程度具有一致性(Kappa=0.294,P=0.037),VAIN的分级与伴随的CIN分级呈正相关。子宫颈、阴道和穹窿都在同一环境中,VAIN和CIN的病因可能有一定同源性,由此可见怀疑有CIN同时检查阴道的重要性。

总之,CIN并发VAIN与患者年龄密切相关,对于年龄较大尤其是绝经后、多重高危HPV感染、细胞学异常的患者在阴道镜检查宫颈的同时应重视对阴道的检查,必要时同时对阴道壁行活检病理检查,以便于及时发现阴道病变,早期干预,避免漏诊漏治。本研究中研究组样本量较小,未与仅有VAIN的患者进行对比分析,存在一定局限性,后续研究中将进一步扩大样本量进行更深入的研究。