妊娠期噬血细胞综合征研究进展*

熊小琴,王诗轩,李 菲

(1.南昌大学第一附属医院 a.肾内科;b.血液病中心,江西省血液病临床医学研究中心,南昌 330006;2.南昌大学淋巴肿瘤疾病研究所,南昌 330006)

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS),又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH),是由自然杀伤细胞及细胞毒性T淋巴细胞免疫功能受损,单核巨噬细胞过度活化产生细胞因子风暴从而引发多器官高炎症反应的一组临床综合征。HPS可分为原发和继发性两大类。原发性HPS有明确的家族遗传病史和(或)存在遗传性的基因缺陷,多于儿童期发病。继发性HPS也称为获得性HPS,可发生于任何年龄,常见继发因素有感染、恶性肿瘤、风湿免疫性疾病,非常罕见的继发性病因如妊娠,在国际上偶有报道。由于妊娠期机体的特殊性,妊娠与HPS之间关系较复杂。在此,将发生于妊娠期及产褥期的HPS统称为“妊娠期HPS”,将存在除妊娠外的其他病因/相关因素的妊娠期HPS定义为“妊娠合并HPS”;将不存在除妊娠外的其他病因/相关因素的妊娠期HPS定义为“妊娠相关HPS”。妊娠期HPS临床表现复杂,起病后病情进展迅速,诊断和治疗上的延误会对孕妇和胎儿造成严重不良影响,甚至危及生命。本文通过对妊娠期HPS的诊断和治疗等方面进行综述,以期为妊娠期HPS的诊疗提供参考。

1 病因

妊娠合并HPS的病因多样,感染是主要原因,EBV是感染的主要病原体,这与非妊娠HPS相似,其他病原体包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、细小病毒B19、结核芽孢杆菌、残留胎盘小叶感染等。恶性肿瘤因素导致的妊娠合并HPS相对少见。自身免疫性疾病,如SLE、成人Still综合征、自身免疫性溶血性贫血也是HPS的病因。Liu等[1]报道,81例妊娠期HPS患者中51例存在明确病因,其中33例(占41%)主要原因是感染,以EBV感染最多见,3例为恶性肿瘤,1例与基因突变相关。与非妊娠HPS不同的是,妊娠期HPS中很大部分病例找不到其他病因/相关因素,即妊娠相关HPS。对于这部分病例,妊娠或许是其发病的独立病因。

2 发病机制

原发性HPS和继发性HPS共同发病机制为NK细胞及CTL的细胞毒作用缺陷,机体不能终止抗原刺激,从而使免疫系统呈持续过度激活状态,形成细胞因子风暴和高炎症反应,最终导致发病。“细胞因子风暴”是其共同的病理生理基础。引起妊娠期HPS的病理生理学尚不清楚,缺乏相关基础研究。目前主要的观点认为当有潜在遗传背景的母体受到环境因素(药物、紫外线、病毒感染等)影响和作用时,蜕膜免疫细胞可能产生异常应答,可能导致HPS发生。Teng等[2]推测,妊娠期HPS的发病机制与先兆子痫类似,未成熟的胎盘将滋养层碎片(包括合胞滋养层成分、胎儿来源的可溶性RNA和DNA及细胞滋养层细胞)释放到母体循环中,炎症细胞大量激活,黏附聚集于血管,释放大量炎症因子,外周血TNF-γ、TFN-α、IL-6、IL-17水平显著升高,产生严重的炎症反应,而上述因子与HPS发病密切相关。与此同时,炎症反应的发生导致母胎界面免疫耐受平衡被打破,Th1/Th2免疫平衡由正常的Th2偏倚发展成Th1偏倚,Th17细胞增加,调节性T细胞(regulartory T cell,Treg)表达下降,因而引发全身炎症反应和细胞因子风暴,诱发HPS的发生。其次,正常妊娠时,胎盘-子宫界面的免疫细胞抑制非感染性炎性反应,对胎儿抗原形成免疫耐受,维持妊娠过程。此时,孕妇Th1/Th2平衡倾向Th2,Th2细胞分泌的细胞因子促进滋养层细胞的生长入侵和内膜容受性增强,保证母胎界面免疫抑制,保护胎儿,调节胎儿和胎盘发育[3]。同时,机体还可产生一系列具有维持免疫抑制的分子,包括吲哚胺2,3-脱氧酶IDO 133和吲哚胺2,3-脱氧酶IDO 134等,这些分子既作用于着床局部亦作用于全身,从而使整个孕期处于相对免疫抑制的状态,导致感染的风险显著增加[4]。研究发现,整个妊娠过程中外周血NK细胞数量与功能低于非孕期妇女,产后NK细胞表达NKG2A上调导致细胞毒功能进一步减低,提示妊娠周期NK细胞数量与功能异常。部分病理妊娠孕妇的外周血低细胞毒性CD3-CD56brightNK细胞明显升高,导致NK细胞功能降低。孕妇合并感染、自身免疫性疾病、肿瘤时,Th1细胞功能障碍导致细胞免疫功能缺陷,大量巨噬细胞因替代Th1细胞行使免疫功能而被动激活,而NK细胞杀伤靶细胞功能的降低进而引起细胞因子风暴,从而模拟HPS的炎症环境[5-7],进一步增加了妊娠合并HPS的发生风险。

3 发病特点与临床表现

孕产妇在妊娠的任何阶段均可发生HPS,但绝大部分出现在妊娠中期(14～27周),其次是妊娠晚期(28～40周),且初产妇的发病率略高于经产妇。此外,HPS增加了母亲和胎儿发生并发症的可能性,如先兆子痫、自然流产、产后出血、HELLP综合征、妊娠糖尿病、胎儿窘迫、宫内生长迟缓、小于胎龄儿(small for gestational age infant,SGA)、早产、胎儿死亡等[1,8]。

妊娠期HPS患者缺乏特异性临床表现,主要有以下初始症状:发热,肝脾肿大、黄疸、呼吸道症状(包括咳嗽、咳痰、咽痛)、疲劳、淋巴结病、瘙痒性皮疹、恶心/呕吐、浆膜腔积液(包括胸腔、腹腔、盆腔)、神经系统症状(包括头晕、头痛)、下肢水肿等[9-10]。其中持续或间断性高热几乎是所有妊娠期HPS患者初始症状之一,其次最多见的是肝脾肿大,血象进行性下降及肝酶升高往往在疾病早期出现[10]。

4 诊断

目前尚无针对妊娠期HPS的通用诊断标准,其诊断仍沿用目前唯一国际公认并纳入国际共识及中国专家共识的HLH-2004诊断标准[11]。符合以下两条标准中任何一条时可诊断HLH。(1)分子诊断符合HLH:目前已知HLH相关致病基因,如PRFI、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等发现病理性突变。(2)符合以下8条指标中的5条:①发热:体温>38.5℃,持续>7d;②脾大;③血细胞減少(累及外周血两系或三系):血红蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致;④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症:三酰甘油>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差,纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差;⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结组织找到噬血细胞;⑥血清铁蛋白升高:铁蛋白≥500μg/L;⑦NK细胞活性降低或缺如;⑧sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)升高:sCD25≥2400IU/mL或sCD25≥6400pg/mL。然而,该标准主要在儿童及成人人群中制定,并未在妊娠患者中得到广泛验证。此外,Fardet等[12]通过了一项多中心回顾性研究提出了一个评分系统(称为Hscore)用于评估患者发生HPS的风险;该评分系统主要通过以下9个指标进行评估:(1)潜在的免疫抑制;(2)发热;(3)肝脾肿大;(4)甘油三酯升高;(5)血清铁蛋白水平;(6)谷丙转氨酶/谷草转氨酶水平;(7)纤维蛋白与水平;(8)血细胞减少;(9)骨髓噬血现象。采用logistic回归计算分数,总分337分,分数越高,表明发生HPS的风险越大。Debaugnies等[13]在一项回顾性队列分析中将Hscore与HLH-2004诊断效能进行比较,提出Hscore对于HPS的识别更具优势。部分病例报告提示结合两种诊断模式能进一步提高妊娠期HPS的诊断率[14]。因此,对于怀疑妊娠期HPS但未达到HLH-2004诊断标准的患者,推荐同时使用Hscore和HLH-2004诊断标准对患者进行诊断评估,提高妊娠期HPS早期确诊率。此外,IL-2、TNF-α在妊娠期下降但在HPS患者中有所上升,因此,相关细胞因子可为妊娠期HPS的临床诊断提供新的依据。

5 鉴别诊断

妊娠期HPS患者症状表现多样且较不典型,需与下列疾病相鉴别:(1)HELLP综合征主要表现为溶血、肝酶升高和血小板减少,该病患者通常无发热和噬血现象,且在分娩后几天内其症状便可消退;(2)妊娠期急性脂肪肝((acute fatty liver of pregnancy,AFLP),本病多发生于孕后期(妊娠30周后),以初产妇多见,起病初期主要为消化道症状,如恶心、呕吐、上腹痛,后逐渐出现黄疸,疾病进展迅速,彩超提示肝脏可呈“雪花状”,大部分患者及时终止妊娠后可自愈。(3)溶血性尿毒素综合征(heomlytic uremic syndrome,HUS),该病常局限于产后发生,且首发症状往往为肾功能衰竭。(4)血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP),该病除具有发热、两系减少、黄疸等表现,通常还伴有神经症状,如视觉损伤、癫痫和失语症等,但无噬血现象及血清铁蛋白升高[15-16]。

6 治疗

妊娠期HPS患者的治疗:(1)对症支持治疗;(2)尽快控制炎症因子风暴,阻止病情进展;(3)针对其原发病因进行治疗,预防疾病复发;(4)需产科治疗及适时终止妊娠。

6.1 对症支持治疗 在妊娠状态及高细胞因子风暴共同作用下,常会出现三系减少,肝酶及胆红素升高,凝血功能异常等表现,导致孕妇病情危重。可予以输注血制品,同时给予护肝、退黄、纠正凝血功能,维持水、电解质平衡等强力支持治疗,警惕出现休克及器官衰竭。

6.2 抗HPS治疗 目前广泛应用的标准化治疗方案HLH-1994[17]或HLH-2004方案[11]主要针对非妊娠HPS患者,但妊娠期HPS尚无标准治疗方案。一项对11例围产期HPS患者的临床诊疗回顾分析提示,9例患者均在妊娠终止后开始接受HLH—94/04方案治疗,1例使用单药激素,1例使用糖皮质激素+氟达拉滨。其中7例患者初始治疗后达到完全缓解(complete remission,CR)/部分缓解(partial remission,PR);1例初始治疗未缓解(non-remission,NR),接受DEP方案挽救治疗后达到PR[18]。根据现有病例报道,大剂量糖皮质激素治疗是妊娠期间最常见治疗方法,美国食品药品监督管理局(FDA)将其归为C类,表明其对胎儿是安全的。Liu等[8]报道的40例妊娠期HPS病例中有38例(占95%)使用糖皮质激素治疗,且有7例妊娠期HPS患者仅使用糖皮质激素治疗获得缓解的案例。地塞米松能跨越血脑屏障,对于神经系统表现突出的患者,建议使用地塞米松治疗。妊娠期应用高剂量免疫球蛋白治疗HPS可改善临床预后。依托泊苷是一种细胞周期特异性抗肿瘤药物,也是HLH-94和HLH-04治疗方案中的核心化疗药物;考虑到其可能对胎儿存在毒性和严重的骨髓抑制作用,且被FDA归为D类,因此在妊娠期HPS治疗中的应用有限。Song等[19]一项多中心回顾研究表明,对皮质类固醇及静脉注射免疫球蛋白无效的妊娠期HPS患者换用依托泊苷,并未造成胎儿先天性畸形,所以在妊娠中晚期使用较为安全。然而,有研究显示,依托泊苷对小鼠胎儿卵巢发育有潜在的不良影响。因此,如何在孕妇中使用依托泊苷,需权衡药物给母体带来的益处以及对胎儿可能造成的潜在不良反应之间的利弊。环孢素A也是一种对妊娠期HPS患者安全有效的治疗药物,尤其适用于对糖皮质激素治疗无效的妊娠期HPS患者,FAD将其归为C类。此外,近年国内外陆续有使用JAK1/2抑制剂芦可替尼(ruxolitinib)治疗HPS的病例报道。王绮等[20]报道了1例妊娠合并淋巴瘤继发HPS患者使用甲泼尼龙治疗效果欠佳,采用CHOPE+芦可替尼方案治疗成功的病例。Wang等[21]报道依托泊苷联合芦可替尼治疗妊娠期难治性HPS成功的病例。芦可替尼能否成为妊娠期HPS患者的一线治疗药物还需更多临床研究进一步证实。

6.3 病因治疗 妊娠合并HPS病因复杂多样,控制急性炎症后,应针对其病因学进行治疗。如淋巴瘤相关HPS患者可选择相应化疗方案治疗;存在HSV感染的HPS患者可使用阿昔洛韦抗病毒治疗;HIV感染者则可给予HAART方案治疗。有报道,2例患者初始治疗无效后筛查病因,考虑结核病诊断明确,予以抗结核治疗后患者获得长期生存[19,22]。此外,继发于风湿免疫性疾病,如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、全身性幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis,sJIA)、成人斯蒂尔病、川崎病等的HPS又称为巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome,MAS),其一线治疗方案为大剂量激素,效果不佳时可加用环孢素A,对于激素及环孢素A耐药的患者则可选择依托泊苷。另外,靶向治疗如IL-1受体拮抗剂也逐渐成为新的治疗手段[23]。对于危重型MAS患者,血浆置换可通过快速去除促炎细胞因子和激活的炎症细胞达到一定疗效[24],但尚缺乏大规模循证证据。

6.4 终止妊娠时机及产科治疗 目前妊娠期HPS患者是否需尽快终止妊娠仍存争议,有报道称妊娠期HPS患者在发病早期终止妊娠后仍因相关并发症进展而死亡。但也有部分病例报道提示患者在自然流产或及时终止妊娠后可获得完全缓解,并且长期存活[25]。虽然尚未有足够证据表明终止妊娠有利于HPS的缓解,但如果妊娠期HPS患者接受药物治疗效果不佳且出现疾病进展,应考虑及时终止妊娠。当然,是否终止妊娠需综合考虑多种因素,如胎龄、母体状况、胎儿状态、是否合并其他产科并发症等。就孕妇而言,继续妊娠可能会加重病情,且限制治疗药物的使用;而在高细胞因子状态下终止妊娠可能增加产后并发症风险;从胎儿角度来看,继续妊娠风险极大,需密切监测胎儿状态。终止妊娠的处理需遵守以下原则:若HPS发生在妊娠前3个月,需优先考虑母体健康状况,此时胎儿存活可能性较小,需及时终止妊娠;发生于妊娠中期,孕妇及胎儿的结局取决于HPS的病因、对治疗的反应,此时应综合考虑母体状况和胎儿状态决定是否终止妊娠;妊娠晚期胎儿存活率较高,在抗HPS治疗的基础上同时予以促胎肺成熟,并将剖宫产作为首选终止妊娠的措施。

7 预后

妊娠期HPS发病率低,缺乏流行病学数据。Liu等[8]研究表明,妊娠期HPS母体和胎儿死亡率分别为27.5%(11/40)和35%(14/40)。Liu等[1]回顾性研究显示,孕产妇和胎儿死亡率分别高达22%(17/77)和40%(25/62);提示妊娠期HPS预后不良。此外,孕妇预后也取决于HPS的病因,家族性HPS孕妇未经治疗中位生存时间约2个月。王昭等报道了11例围产期HPS患者,其中妊娠期发病5例,产后发病6例。最终2例死亡。死亡患者均存在中枢神经系统受累。既往研究提示中枢神经系统受累为HPS的预后不良因素,所以妊娠期HPS如出现中枢神经系统受累则预后极差。

8 小结

综上所述,妊娠期HPS是一种罕见且进展迅速的致命性疾病。其病因复杂多样,甚至妊娠本身也可能是致病因素;及时识别相关临床表现、早期诊断并尽早开展治疗对改善预后非常关键。目前最常用治疗方式是大剂量糖皮质激素;在产科处理上需结合孕产妇及胎儿情况决定妊娠结局。未来仍需通过大样本病例研究进一步优化治疗方案,降低孕产妇病死率。