麝香的药理活性及其对干细胞生长分化的影响研究进展*

赵依叶,叶 丹,郑 敏,苗潇磊**

(1.湖北科技学院医学部药学院,湖北 咸宁 437100;2.湖北科技学院)

麝香为鹿科动物林麝、马麝或原虞成熟雄性香囊中的干燥分泌物,味辛,性温,归心、脾经。气味浓烈而独特,味微辣、苦并带咸。麝香具有开窍醒神、活血通经、消肿止痛等功效,用于治疗闭证神昏、疮疡肿毒、血瘀经闭、心腹暴痛、跌打损伤、风寒湿痹、难产等疾病[1]。干细胞是一种“万能细胞”,可以自我复制、分化和再生,主要包括胚胎、间充质、神经和诱导多能等干细胞。中医的“精”与干细胞类似,分为先天之精和后天之精。干细胞类似于先天之精,构成胚胎发育的原始物质。受精卵细胞是全能性最高的干细胞,可以分化成各种细胞并发育成一个完整个体,符合现代干细胞自我更新修复的概念[2]。中药对干细胞的作用逐渐被学者认知并应用,如中药刺五加和当归可以维持神经干细胞的存活,红景天和黄芪甲苷则能促进神经干细胞的增殖和分化[3]。麝香作为一种抗氧化和抗炎的中药,可以通过多种途径对干细胞的生长分化进行调控,为干细胞移植治疗提供依据。

1 麝香的功效及成分

1.1 麝香的功效

麝香具有镇心安神、开经通络、透肌骨等功效,适用于治疗中风、痰厥、神志昏迷、惊厥、抽搐等疾病[1]。现代药理学研究表明[4],麝香在抗炎、抗癌及神经保护等方面具有较强的药理活性。临床上,已有多种麝香活性成分被应用于中药制剂,如“安宫牛黄散”具有清热解毒、镇惊开窍之功效,适用于治疗中暑、惊厥等疾病;“麝香抗栓丸”具有通络活血、散瘀祛痰等功效,可用于治疗血栓、中风等疾病;而“珍龙醒脑胶囊”则能开窍醒神、清热通络,适用于治疗头痛、失眠等症状。此外,还有“麝香保心丸”“麝香壮骨膏”“麝香心脑通”等为人们熟知并常用的药物。

1.2 麝香的成分

天然麝香的成分十分复杂,目前,国内外学者发现[5],麝香的主要成分包括甾体类、大环酮类、蛋白质、肽类和氨基酸等物质,还含脂肪酸、酯类、无机物及少量的纤维素和脲素等。麝香主要成分是麝香酮,也是评价麝香品质的重要指标[6]。

2 麝香的药理作用

2.1 抗炎作用

麝香的主要功效成分麝香酮在抗炎的不同阶段具有不同程度的炎症抑制作用。目前有研究表明,麝香具有强大的抗炎作用,其主要抗炎成分是水溶性多肽蛋白质,具有显著降低体内外炎症细胞因子水平的能力[7]。弋静等[8]从麝香中提取麝香多肽,并利用体外细胞模型筛选出具有抗炎活性的SXP4,结果发现,SXP4可通过抑制小鼠体内NLRP3/Caspase-1介导的细胞焦亡来发挥其抗炎和减轻肺损伤的作用。有研究者[9]使用不同剂量的九味麝香丸观察小鼠的急性和亚急性炎症以及超敏反应,结果显示,九味麝香丸可抑制急性和亚急性炎症,有效降低小鼠耳部的肿胀程度和肿胀率;此外,还能够增强小鼠的免疫反应,提高其对DNFB迟发型超敏反应的敏感性。

2.2 抗肿瘤作用

麝香具有抗癌作用,其主要机理是通过提高机体的非特异性免疫功能来抑制癌细胞增殖,从而延长机体的生存期[10]。Qi等[11]利用麝香酮处理肝癌细胞并在裸鼠模型中验证麝香酮的体外作用,发现麝香酮能通过内质网应激反应增加肝癌细胞的凋亡和自噬率,与AMP激酶/mTOR复合物1信号通路紧密相关的自噬发生,这表明麝香酮具有作为抗癌药物的潜力。卢鹏等[12]发现麝香酮可抑制肺癌A549/DDP耐药细胞增殖和耐药相关蛋白MRP-1和P-gp以及通路蛋白NF-κB的表达水平,并呈现剂量依赖性;在小鼠体内,麝香酮还能抑制肿瘤生长,其机制可能是通过调节NF-κB通路发挥作用。

2.3 对心血管系统作用

麝香已被广泛应用于医学中的心血管疾病治疗。魏芹等[13]将300例糖尿病性心脏病患者进行综合治疗,其中研究组在此基础上口服麝香保心丸。结果显示,相较于对照组,研究组LVEF、LEFS、E/A值升高,LVESD、LVEDD及症候积分有所下降,IL-6、TNF-α、TGF-β1和Hcy水平也明显下降,表明麝香保心丸可以改善糖尿病性心脏病患者的心功能,减轻炎症反应并促进症状改善。进一步研究表明[14],麝香酮可通过增加缺氧诱导因子(HIF-1α)和血管内皮生长因子A (VEGFA)的表达来增强血管生成,从而改善心肌梗死小鼠的心脏功能,这表明麝香酮可能通过促进小鼠的血管生成来发挥其治疗作用。

2.4 对中枢神经系统作用

研究表明[15],麝香酮能够促进神经生长因子通过血脑屏障的进入和利用率,增加神经功能恢复的可能性。另外,麝香酮还能够在脑缺血、缺氧损伤等方面起到保护作用,延长实验动物的存活时间。联合使用麝香酮和抗脑缺氧药物可进一步提高对脑缺血再灌注损伤的保护效果。肖珍科等[16]对老年SD大鼠进行预先腹腔灌注麝香酮给药后,进行脑缺血再灌注损伤造模,结果表明麝香酮可以减少S100β蛋白的释放和NF-κB蛋白的表达,从而减轻兴奋性氨基酸毒性及脑缺血再灌注损伤。

2.5 对骨骼运动系统作用

麝香对骨愈合具有促进作用,被认为是一种潜在的骨骼运动系统保健品。葛洪等[17]采用前瞻性队列研究,比较麝香乌龙丸和抗骨增生片治疗膝关节骨关节炎的效果,结果显示,麝香乌龙丸治疗组患者血清中IL-1和MMP3水平低于对照组,TGF-β1、TIMP-1和TIMP1/MMP3比值高于对照组,表明麝香乌龙丸有助于保护关节软骨和改善膝关节功能。研究还发现[18],麝香可以通过调节大鼠血清中多种生长因子的表达,包括SCF、MCP-1、SDF-1和HGF,从而促进颅骨骨缺损的修复和愈合。此外,麝香对于骨缺损的愈合具有时序依赖性,即麝香的作用效果受到愈合时间点的影响,并且其调节FGF-2和EGF mRNA表达水平的作用可能是影响效果的关键因素,这说明麝香在加速骨缺损修复和改善愈合微环境方面发挥着重要作用。

3 麝香成分对干细胞的影响

近年来研究表明[19],麝香中的化学成分能够通过多种途径促进干细胞的增殖和定向分化,从而促进组织修复和再生。例如,麝香的有效成分可促进骨髓间充质干细胞(BMSCs)的增殖和定向的成骨和成脂分化,从而加速骨折和骨缺损的修复;还能促进干细胞的迁移和体内定位,提高干细胞的治疗效果。

谢兴文等[20]研究发现,麝香可促进BMSCs的增殖和定向分化,以4.2μL/100g浓度的效果最佳,其机制可能是麝香通过促进BMSCs的增殖和分化来促进骨折和骨缺损等疾病的愈合。李应福等[21]的研究表明,麝香的含药血清可以促进BMSCs的增殖和体外迁移,而且麝香酮的中、低浓度可最有效地促进干细胞在体内迁移。林群芳等[22]实验证明麝香-乳香配伍使用能促进前列腺干细胞的增殖再生。另一项研究则发现[23],低氧环境下,麝香含药血清可促进大鼠BMSCs成骨分化,并对血管生成因子(如VEGF、Angiogenin和TGF-β)的分泌产生不同影响。另外,麝香酮含药血清能够增强大鼠BMSCs的增殖和成骨分化,同时提高ALP活性、钙盐沉积量、骨钙素分泌量和钙化结节量,证明了麝香在干细胞增殖和分化方面的潜在应用价值。

麝香酮可促进人牙周膜干细胞增殖和分泌骨形成蛋白,同时上调成骨基因和碱性磷酸酶活性,从而促进其在体外成骨分化[24]。此外,复方麝香注射液也可有效诱导人脐带间充质干细胞分化为神经元细胞。经麝香水溶物处理后的大鼠神经干细胞形态发生改变,其中0.3‰浓度的麝香水溶物可促进其向神经胶质样细胞分化。经过处理的细胞在正常培养基中能够恢复成神经干细胞的形态,提高对pEGFP-C1的电转染效率。因此,麝香水溶物能够促进大鼠神经干细胞团的分散和变形,有助于促进神经胶质样细胞的分化[25]。这些结果都表明,麝香对干细胞的增殖和定向分化具有促进作用,在神经组织再生、骨组织修复等方面的应用具有潜在价值。

4 麝香联合干细胞的治疗作用

4.1 骨损伤修复

刘敏婕等[19]采用密度梯度离心法从大鼠骨髓中分离BMSCs,并通过CCK-8评估细胞增殖能力,发现麝香酮可以促进BMSCs的成骨分化;麝香酮对人源BMSCs的成骨分化也有促进作用,联合麝香酮的治疗模式在骨损伤治疗方面具有优势。

4.2 改善急性肾损伤

急性肾损伤(AKI)是一种常见的肾脏疾病,BMSCs具有治疗AKI的作用,但细胞迁移效率低。研究发现[26],麝香酮可促进大鼠BMSCs的增殖和分泌,且两者联合治疗AKI效果显著。主要是麝香酮与BMSCs联合治疗AKI可改善肾功能相关指标和细胞凋亡,从而发挥治疗AKI的作用。

4.3 改善前列腺炎及阴道疾病

林群芳等[22]使用小鼠前列腺上皮细胞和UGSM细胞的混悬液移植模型,探究了麝香和乳香联合应用对前列腺组织再生的影响。研究结果显示,联合使用麝香和乳香可以显著促进前列腺干细胞的增殖和再生,增加CD133、Sca-1和CD117的表达。通过小鼠前列腺上皮细胞和胚胎泌尿生殖窦间质细胞的混合移植体系的验证,也证实了麝香、乳香可促进前列腺组织修复再生的效果。近年来,研究表明[27]芳香透窍药物麝香-乳香配伍药物在治疗慢性前列腺炎方面具有良好的疗效,可减轻炎症因子和趋化因子的影响,促进前列腺上皮屏障的通透性,为前列腺干细胞的增殖再生创造条件,从而促进腺体修复;也可减少炎细胞的浸润,从而改善慢性前列腺炎的症状。另外,麝香也常用于治疗女性阴道疾病,因其挥发油中的活性成分具有抑菌作用,可以抑制金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌等微生物的生长。

4.4 改善神经功能

神经干细胞研究是生命科学的热点之一,这种原始细胞具有自我更新和分化潜能,能产生多种神经组织细胞。乔利军等[28]的研究发现,麝香酮能够保护大鼠脑缺血再灌注损伤,同时对神经再生产生积极影响。麝香酮主要通过显著降低神经功能缺损和梗死体积来促进神经功能的恢复。同时,也增加了内源性神经干细胞的增殖和调控分化能力,这为神经再生提供了潜在的细胞来源。向娇娇等[29]发现大鼠脑缺血再灌注后会促进神经干细胞的增殖和分化。使用麝香酮治疗后,内源性神经干细胞增殖并分化为神经元,减少分化为星形胶质细胞的数量。研究还发现[30],麝香酮能够通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来促进神经干细胞的增殖和分化,对脑缺血具有保护作用,这为麝香酮成为治疗脑缺血的生理学验证方法提供了支持。因此,麝香酮可能是一种保护神经系统疾病的中药,能促进神经干细胞增殖和分化,减轻脑缺血损伤。

4.5 药物毒性

施嘉琛等[31]使用MTT法对不同浓度的人工麝香和天然麝香进行毒性效应检测,并探究了在不同暴露浓度下麝香对胚胎干细胞体外分化为心肌细胞的抑制情况。结果发现,人工麝香存在着对胚胎发育的轻微毒性影响,需要进一步研究其对孕妇和儿童发育毒性的相关性。Li等[32]研究表明麝香酮会对斑马鱼胚胎产生急性毒性,主要是通过增加Myh6和Myh7的mRNA表达以及减少甲状腺基因的表达来调节,从而导致其心包水肿、孵化率及心率下降甚至死亡。

5 总结与展望

麝香作为一种珍贵的传统中药,其化学成分、生物活性及临床应用不断被学者发掘。近年来,关于中药诱导干细胞生长分化的影响已被学者大量研究。麝香也是其中一种,其组分可以促进骨髓间充质干细胞、神经干细胞和前列腺干细胞等的增殖和分化,促进组织修复和再生。未来可以从麝香中筛选出针对干细胞增殖和分化的功效成分,进一步研究其作用机制;并探究麝香与其他中草药的联合使用,以增强干细胞的增殖和分化能力;同时,需要进行临床试验和毒理学研究,评估麝香在干细胞治疗中的安全性和有效性。总之,未来可进一步开展麝香在干细胞治疗中的临床研究,为其在医学领域的应用提供更多科学依据。