中药调控单胺类神经递质治疗卒中后抑郁的研究进展*

张君如，商庆新

山东中医药大学,山东 济南 250014

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后患者中常见的一种并发症，它属于一种情感障碍性疾病。PSD 是指中风即脑卒中后出现抑郁的一种病理状态，以情绪不稳定和认知能力下降为主要表现［1］。统计显示卒中后抑郁在全球范围内的发病率约为27.5%～62.5%，且其发病率呈现出上升的趋势［2-3］。PSD可从多方面影响患者的生理和心理健康，增加脑卒中后的病死率及再发生风险，所以治疗PSD尤为重要。西医对PSD的病因和发病机理尚未明确，一般认为可能与生物、心理与社会环境等诸多因素有关［4］。血清单胺类神经递质及其代谢产物可反映大脑单胺类神经递质的平衡状态，临床上已逐渐将此类递质水平变化作为抑郁障碍诊断生物标志。目前研究认为，脑内多巴胺（dopamine，DA）和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）之间的平衡失调，即DA 和（或）NE 一种或数种神经递质（生物胺）出现了神经生化上的失衡或功能缺陷，导致传递功能受损，从而引起抑郁［5］。在一定范围内，DA 的含量越低则患者越容易出现抑郁障碍，超过一定范围之后，DA 的含量越高患者越容易出现抑郁障碍。抑郁症患者DA功能减退，而增高DA浓度的药物如酪氨酸、苯丙胺能缓解抑郁症状。研究表明，抑郁症患者脑及脑脊液中的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和NE 等含量均比正常人低，其中海马区的5-HT含量下降最为明显。

1 PSD的中医学研究

1.1 古代医家对PSD的认识中医学认为PSD属于“中风”和“郁证”合病的范畴。早在《黄帝内经》中就有对中风的描述，《素问·风论篇》载：“风之伤人也，或为寒热，或为热中，或为寒中，或为疠风，或为偏枯。”汉代张仲景首次提出中风的病名，并一直沿用至今，并对中风做出了中经和中络的区分。中医学虽未明确提出“抑郁症”这一词，但关于其临床症状的相关论述在各家医用典籍中均有体现，且内容极为丰富［6-7］。《素问·六元正纪大论篇》载：“木郁达之，火郁发之，土郁夺之，金郁泄之，水郁折之。”《金匮要略》中记载的脏燥及梅核气也属于郁证的范畴。《丹溪心法》将郁证列为一个专篇，提出了六郁之说，创立了六郁汤、越鞠丸等相应的治疗方剂。PSD 的临床表现是在中风的基础上加郁证的临床表现，即在出现突然昏仆、不省人事、半身不遂、口眼歪斜、言语不利等症状后出现心情抑郁、情绪不宁、胸部满闷、胸胁胀痛，或易怒易哭等。

1.2 现代医家对PSD的认识李福辉［8］认为，PSD的主要病机是肝气郁结，所以选用柴胡疏肝汤治疗PSD。蓝施乐［9］认为，PSD 病位在肝，可涉及心、脾、肾三脏，疾病初起以实证为主，随着疾病的发展可转变为虚实夹杂。范鹏等［10］认为，PSD 的发生是在致病因素相互作用的基础上，脏腑功能失调、阴阳失和的结果，病理因素主要为风、火、痰、气、瘀。祝桂庭［11］认为，卒中是PSD 始发诱因，痰瘀阻窍、脑络不畅为本，情志不舒、气机不调为标，以正气亏虚、肝郁气滞、痰瘀阻滞为根本病机。现代医家对PSD的不同认识［12］，为PSD的治疗提供了多种思路。

2 PSD的现代研究进展

2.1 概念和临床表现PSD 是指在有明确的临床脑卒中病史以后诱发的抑郁症状，临床表现主要是情绪低落和兴趣丧失，不仅在情感上有一系列的抑郁症状，如情绪抑郁、性格改变等，在躯体上也会有相应的症状，如失眠、食欲下降，有时还会有心慌、胸闷、气短等。PSD 的诊断首先要排除其他药物和事件所引起的情感障碍；其次要有明确的脑卒中病史，要符合抑郁症的诊断；再次抑郁症状和脑卒中事件或神经缺损有明显的相关性；最后症状导致患者的正常生活如人际交往、职业等功能受到影响［13］。

2.2 发病机制关于PSD 的发病机制有很多假说。目前临床上有神经生化递质学说、神经胶质细胞分泌相关生长因子学说、维生素D 相关性学说、解剖部位学说、遗传背景学说、社会心理机制学说等。单胺类神经递质系统功能紊乱是目前PSD 发病机制中认可度最高的。该机制认为PSD的发生主要是5-HT、NA 及DA 减少造成的。5-HT、NA 主要是通过纹状体-苍白球-丘脑-皮质通路向大脑皮质传送。脑卒中发生后大脑实质受到损伤，神经元的数量减少，神经通路传送减少，神经递质无法满足机体最低需求量，导致出现抑郁症状。额-基底神经节脑干通路的损伤可以出现单胺能神经递质系统的改变。研究已证实单胺类神经递质与PSD 发生发展存在明显的相关性［14］。李英彪［15］研究表明，PSD 患者5-HT 和DA 均减少。有较多研究证实，抗抑郁药物不仅能有效缓解或改善PSD 患者的抑郁及焦虑症状，还能促进其认知功能的恢复［16-17］，其作用机制可能与抗抑郁药物能调节单胺类神经递质代谢有关。

3 单胺类神经递质

3.1 5-HTHT又名血清素，是目前研究最广泛的单胺类神经递质。广泛存在于哺乳动物组织中，特别是存在于大脑皮质层和神经突触内。5-HT在人体内作为神经递质，主要分布于松果体和下丘脑。约90%的5-HT 合成和分布于肠嗜铬细胞，一般状态下通常与ATP 等物质一起储存于细胞颗粒内。若有外在刺激因子的干扰，5-HT 会被颗粒细胞释放、弥散到血液中，一部分被血小板摄取和储存，储存量约占全身总量的8%；大部分被释放到突触间隙中，作用于突触后膜上，发挥一系列作用，如使人们产生愉悦的情绪等，参与人类的情绪调节、精力生成和维持记忆力。研究表明，5-HT2A、5-HT2 受体能够通过γ氨基丁酸神经元对前额叶皮质的NE 和DA 及伏隔核的DA 释放减少，导致大量的脑递质-信息传导激活障碍，使神经发生速度下降，出现神经可塑障碍，最终影响轴突将递质由前向后通过丘脑下部、基底节，沿胼胝体和放射冠到达皮层。急性脑卒中病变破坏了NE能、5-HT能和DA 神经元及其通路，使其水平降低而导致抑郁［18］。李璐［19］研究发现，5-HT 可以改善PSD 大鼠的脑组织病理及抑郁行为学症状。

3.2 DADA 是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质，是NE 的前体物质，是下丘脑和脑垂体腺中的一种关键神经递质。中枢神经系统中DA的浓度受精神因素的影响，神经末梢的促性腺激素释放激素和DA 间存在着轴突联系并相互作用，DA 有抑制促性腺激素释放激素的作用。脑中的神经元物质DA则直接影响人们的情绪。DA作为神经递质具有调控中枢神经系统的多种生理功能。DA 是一种神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲的化学物质。这种脑内分泌物和人的情欲、感觉有关，它传递兴奋及开心的信息。另外，DA也与各种上瘾行为有关。脑边缘部分的DA 神经元位于中脑脚间核，这些区域的DA 和精神活动的调节有关。李润霞等［20］研究表明，DA 和PSD 确有一定的关系，在一定范围内，DA 含量增多，PSD 的症状会得到改善。蒙杰等［21］研究表明，PSD 大鼠模型血清NE 和DA 含量明显下降，这说明NE、DA 和PSD 的发病机制有关，儿茶酚胺类神经递质水平的降低程度，与大鼠行为学改变程度高度相关。

3.3 NENE 既是一种神经递质，也是一种激素。作为神经递质，主要由交感节后神经元和脑内NE能神经元合成和分泌，是后者释放的主要递质。作为激素，NE 主要由肾上腺髓质合成和分泌，但含量较少。血液中的NE 主要来自肾上腺髓质。研究证明，NE 水平和PSD 有明显的相关性。陈劲新等［22］用脑心通辅助治疗PSD，结果表明观察组患者5-HT、NE 水平均高于对照组；观察组患者抑郁复发率显著低于对照组。该实验说明NE 与卒中后抑郁有明显的相关性，5-HT、NE 含量越低，PSD 患者的抑郁症状越严重，好转后越容易复发。雷蕾等［23］观察高压氧辅助治疗对卒中后抑郁患者血清5-HT、NE及神经功能的影响，结果显示HBO辅助治疗可明显改善患者的抑郁状态和神经功能，其中观察组患者的血清5-HT、NE表达水平明显升高。

4 中药调控单胺类神经递质

近年来研究发现，中药对单胺类神经递质的表达有一定的影响作用，中药治疗卒中后抑郁患者的机制可能与中药调控单胺类神经递质有关。

4.1 中药调控5-HT 的研究进展郭璠［24］用健脾止动汤对模型鼠海马、下丘脑中5-HT1AR 表达的影响，结果表明健脾止动汤能够很好地对抗情志因素的影响，有效地抑制抽动秽语症模型大鼠中枢的兴奋性。高雪松［25］用柴胡疏肝散精简方干预抑郁大鼠中缝核5-HT 的机制研究，实验结果表明，柴胡疏肝散精简方可能通过增加中缝核内色胺酸羟化酶含量，降低吲哚胺2，3-双加氧酶的含量，进而使中缝核内5-HT 含量增加，从而改善大鼠的抑郁症状。

4.2 中药调控DA 的研究进展王丽娜等［26］研究表明，单味中药柴胡能影响DA和NE的表达。凌政等［27］以养血清热中药辅助阿戈美拉汀治疗焦虑性失眠患者，能有效减轻临床症状，缓解焦虑情绪，改善睡眠质量，其作用是通过上调5-HT和DA水平实现的。李雪等［28］以柴胡加龙骨牡蛎汤治疗脑卒中后失眠患者，可明显降低焦虑、抑郁程度，调节血清5-HT、DA 水平，使患者的睡眠质量得到显著的改善，且不良反应较少。胡鑫等［29］研究表明，加味逍遥丸可通过提高血浆5-HT、DA及NE表达水平而达到治疗乳腺癌术后伴抑郁的目的。这些实验均说明中药复方的确能够影响DA 等的表达，从而改善卒中后抑郁患者的临床症状。

4.3 中药调控NE 的研究进展马小娟等［30］研究表明，加味甘麦大枣汤可通过调整抑郁症患者5-HT、NE、雌二醇、卵泡生成素、黄体生成素水平干预更年期抑郁症患者神经内分泌系统，从而改善患者临床症状。郭晓冬等［31］用加味丹栀逍遥散治疗抑郁模型大鼠，观察组大鼠抑郁症状明显减轻，下丘脑内5-HT和NE的表达增加，说明加味丹栀逍遥散抗抑郁作用可能与升高下丘脑内5-HT 和NE 的含量有关。

5 小结

PSD 无明显的器质性改变，体格检查无明显异常，所以临床上常常难以发现。目前西医治疗以药物治疗为主。临床用药选择有限，缺乏特异性，易发生不良反应，如体位性低血压、口干、视物模糊等。因此患者对西药的依从性低。

目前中医治疗PSD 临床疗效显著。但迄今为止，对于PSD 的认识仍然处于基础理论研究阶段，很多发病机制还未完全明确。神经递质学说是目前研究最热点的一个学说，研究表明卒中后抑郁与5-HT、DA、NE 系统的稳定密切相关。西药目前用于卒中后抑郁的常用药也是5-HT 再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰等。这些抗抑郁药物的广泛应用更说明了目前世界上公认的是神经递质学说。中药治疗卒中后抑郁已经取得了显著的疗效，但是中药治疗卒中后抑郁的机制尚未明确，所以本研究从中药对5-HT、DA和NE调控的角度说明了中药的治疗作用。