甲状腺过氧化物酶抗体与2型糖尿病下肢血管病变的相关性研究

杨 洁，丁文萃，王海英，史亚男

(河北省沧州市中心医院内分泌糖尿病一科，河北 沧州 061000)

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)是内分泌科常见疾病，患下肢血管病变是其常见并发症[1]。Biondi等[2]关于自身免疫性甲状腺功能障碍及糖尿病的研究中发现自身免疫性甲状腺功能障碍可加剧原有糖尿病。甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)是自身免疫性甲状腺功能障碍的特异性抗体，也见于部分甲状腺功能正常人群中。在Wang等[3]的研究中指出T2DM患者TPO-Ab水平的变化可影响患者糖代谢。Chen等[4]中发现TPO-Ab参与了葡萄糖转运及葡萄糖摄取过程，Kiran等[5]关于TPO-Ab与妊娠期糖尿病的研究中指出TPO-Ab与患者预后显著相关。证实TPO-Ab独立于胰岛素信号传导参与糖代谢的过程。基于此，笔者团队推测TPO-Ab可能也参与了T2DM患者下肢血管病变的发生发展过程，故在临床进行了TPO-Ab与T2DM病下肢血管病变的相关性研究。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性收集2017年7月—2019年9月收治的T2DM患者500例的临床资料，对于TPO-Ab异常增高患者进一步行甲状腺疾病的检查和诊断，以确认患者是否合并甲状腺疾病。其中男性289例，女性211例，年龄40～70岁，平均(59.79±6.26)岁。根据患者TPO-Ab水平分为阳性组(n=73，TPO-Ab≥34 U/mL)和阴性组(n=427，TPO-Ab<34 U/mL)；根据T2DM患者是否发生下肢血管病变分为发生组(n=186)和未发生组(n=314)分析TPO-Ab与T2DM病下肢血管病变的相关性。

1.2纳入标准与排除标准 纳入标准：①所有患者均符合《中国2型糖尿病防治指南》[6]中“2型糖尿病”的诊断标准；②无甲状腺恶性肿瘤；③签署知情同意书。排除标准：①合并心、脑等严重的器质性病变者；②入组前一个月发生糖尿病酮症酸中毒者；③合并其他自身免疫性疾病或消化性疾病者；④既往有甲状腺手术史者；⑤依从性差者。

所有病例均经医院医学伦理委员会批准。

1.3方法 资料收集：①收集患者基础资料，性别、年龄、糖尿病病程、血压、身高、体重指数、是否吸烟、是否饮酒等基本情况，既往有无高血压、冠心病、脑梗死病史，有无糖尿病及甲状腺疾病家族史等；②实验室检查资料：收集所有受试者外周静脉血样本5 mL；在4 ℃， 3 000 r/min的条件下离心15 min，留取上清液，于-80 ℃冰箱内保存待检。选用固相化学发光仪(德国，拜耳，ADVIA Centaur)测量患者游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、促甲状腺激素、TPO-Ab水平；采用全自动生化分析仪(美国，贝克曼库尔特，AU5800)测量C反应蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、三酰甘油、天冬氨酸转氨酶；采用化学发光免疫法测定空腹胰岛素，糖化血红蛋白；使用强生(上海)医疗器材有限公式生产的血糖仪测量患者空腹血糖、餐后2 h血糖。③记录2组患者门冬胰岛素30注射液剂量。④完善下肢血管病变检查，超声检查显示患者下肢血管出现粥样硬化、狭窄、斑块等即为患者存在下肢血管病变。

1.4观察指标 观察记录所有患者基础资料、实验室检查资料、主要治疗方案，记录2组患者下肢血管病变情况。

1.5统计学方法 应用 SPSS 20.0统计软件分析数据。计量资料采用独立样本t检验；计数资料采用χ2检验；采用Logistic回归方程分析TPO-Ab与T2DM下肢血管病变的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组患者下肢血管病变发病率情况 TPO-Ab阳性组下肢血管病变发生率为56.16%(41/73)，阴性组发生率为33.96%(145/427)，阳性组下肢血管病变发生率高于阴性组(χ2=13.160，P<0.01)。

2.2发生组和未发生组患者临床资料比较 下肢血管病变发生组患者冠心病病史和脑梗死病史发生率、T2DM病程、TPO-Ab、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平高于未发生组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 有未发生下肢血管病变组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data in patients with and without vascular disease of lower extremities

2.3T2DM下肢血管病变的相关因素分析 以T2DM患者是否发生慢性并发症为因变量，表1中2组存在差异的指标为自变量，建立Logistic回归模型，赋值表见表2。Logistic回归模型分析显示，冠心病(OR=10.345)、脑梗死病史(OR=26.942)、T2DM病程(OR=1.921)、TPO-Ab(OR=2.080)、三酰甘油(OR=1.531)、低密度脂蛋白(OR=1.559)、糖化血红蛋(OR=1.703)、餐后2 h血糖(OR=1.519)是T2DM下肢血管病变的影响因素(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表2 赋值表Table 2 Assignment table

表3 多因素Logistic分析结果Table 3 Multivariate Logistic analysis results

3 讨 论

T2DM是一组由多种病因引起患者体内胰岛素分泌不足或有效利用胰岛素作用降低导致患者血糖水平持续升高的代谢性疾病，长期高血糖的体内环境可引发多种慢性并发症，增加患者致残率及病死率[7]。TPO-Ab是一种自身免疫性抗体，可通过抑制甲状腺过氧化物酶活性、激活补体系统以及抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用对甲状腺造成免疫性损害[8]。在甲状腺疾病的发生发展过程中其水平升高远在促甲状腺激素和游离甲状腺素变化之前出现，也见于部分甲状腺功能正常者中。Elgazar等[9]关于糖尿病与甲状腺疾病的研究中发现，糖尿病患者体内异常的糖代谢状态可影响患者TPO-Ab分泌；在TPO-Ab水平异常的患者体内也存在异常的糖代谢状态[10]，Chen等[11]关于在部分T2DM下肢血管病变的患者中也发现TPO-Ab水平升高，表明TPO-Ab水平与T2DM下肢血管病变间存在某种关联。但其是否可用于T2DM下肢血管病变的预测，临床少有研究关注。基于此，本研究通过测量患者基线TPO-Ab水平，并探讨其与T2DM下肢血管病变的相关性，为临床早期防治T2DM下肢血管病变症提供参考。

本研究中TPO-Ab阳性组下肢血管病变发生率为56.16%(41/73)，阴性组发生率为33.96%(145/427)，阳性组下肢血管病变发生率高于阴性组，下肢血管病变总发生率为37.20%(186/500)。Logistic回归分析显示证实TPO-Ab是TPO-Ab下肢血管病变的危险因素，提示TPO-Ab可能参与T2DM下肢血管病变的发生发展过程中。笔者分析认为：TPO-Ab可影响甲状腺激素的合成影响甲状腺功能，TPO-Ab异常升高多存在于桥本甲状腺炎、甲状腺功能减退症、单纯性甲状腺肿等甲状腺相关疾病中，但本研究纳入的T2DM患者桥本甲状腺炎、甲状腺功能减退症、单纯性甲状腺肿等甲状腺相关疾病比例发生组与未发生组差异无统计学意义。排除了甲状腺相关疾病对TPO-Ab及其对T2DM下肢血管病变的影响。而关于TPO-Ab对T2DM下肢血管病变的影响方面，高血糖是T2DM代谢异常的标志，也是诱发慢性并发症的主要原因。TPO-Ab通过刺激TSH的分泌减少胰岛素分泌及胰岛B细胞的合成，增加胰岛素抵抗；通过增加肝中葡萄糖转运蛋白2及葡萄糖-6-磷酸和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的表达来增加肝葡萄糖输出；增加丙氨酸向葡萄糖的转化来刺激内源性葡萄糖的产生，增加血清血糖水平，增加下肢血管病变风险。Teixeira等[12]在桥本甲状腺炎模型小鼠的肝脏中发现葡萄糖-6-磷酸和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 mRNA的表达增加了4～6倍，证实TPO-Ab可通过刺激葡萄糖-6-磷酸和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶路径增强肝糖原转化。此外，TPO-Ab还可通过交感途径(下丘脑-肝脏)来集中调节肝葡萄糖的生成和胰岛素敏感性，且该作用独立血浆胰岛素、胰高血糖素和皮质酮。进一步证实脑室旁核中的TPO-Ab敏感神经元通过肝脏上的交感投射来介导肝脏葡萄糖的产生，进而促进下肢血管病变的发展。另，TPO-Ab通过诱导β2肾上腺素能受体mRNA和抑制腺苷酸环化酶级联的抑制性G蛋白RNA来促进糖异生作用；诱导脂肪生成酶进一步增加了肝糖的失调和胰岛素抵抗的脂质代谢特性，进而增加患者下肢血管疾病进展风险。在Zahedi等[13]的研究中也指出，TPO-Ab可通过调节患者血糖水平促进T2DM患者下肢血管疾病进展，Szczeniak等[14]的研究发现，高TPO-Ab水平的糖尿病患者下肢血管病变并发症发生率显著提高。证实TPO-Ab通过直接或间接作用调节T2DM患者血糖水平从而参与随后的下肢血管病变的发生发展过程中。

Gavorník等[15]研究指出，高餐后2 h血糖值是患者发生下肢血管病变的风险因素。糖化血红蛋白也是下肢血管病变的危险因素。本研究也得出相似结论，发现高餐后2 h血糖及高糖化血红蛋白水平为T2DM下肢血管病变的危险因素，还发现长病程、高三酰甘油、高低密度脂蛋白、冠心病及脑梗死病史也为其危险因素。笔者分析认为：患者合并冠心病或脑梗死病史，表明患者血管功能已受损，在2 hPBG及糖化血红蛋白水平升高的状态下，高糖及其酵解产物甲基乙二醛可损伤血管内皮组织中的乙酰胆碱受体，降低患者血管舒缩功能；还可通过晚期糖基化终末产物受体介导的自噬诱导的血管内皮生长因子受体2降解而损害生理性血管生成；同时患者在高三酰甘油、高低密度脂蛋白的状态下，血液黏滞度增加，血流速度减慢，利于脂质沉积于血管内壁和血栓形成，导致动脉粥样硬化，堵塞血管。随着病程的延长糖酵解及脂质代谢的副产物的累积可激活核因子激活的B细胞的κ-轻链增强通路，损伤新生血管生成过程。

综上所述，TPO-Ab≥34 U/mL的T2DM患者下肢血管病变发生率高于TPO-Ab<34 U/mL 的T2DM患者，在临床工作中应加强T2DM患者群体TPO-Ab的筛查，早期预防或延缓糖尿病慢性并发症的进程；冠心病、脑梗死病史、2型糖尿病病程长以及三酰甘油、低密度脂蛋白、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白等指标高水平，也是T2DM下肢血管病变的危险因素，临床应加强对患者上述指标的评估及控制，以减缓患者下肢血管病变的进展。本研究的不足之处在于仅对T2DM下肢血管病变进行了探讨，未对其他慢性并发症进行探讨，研究结果可能存在偏倚，后期需纳入T2DM眼底病变、糖尿病肾病等进行探讨，以对本研究结论作进一步验证。