中医藏象理论与骨质疏松症的研究进展

李育光,朱换平

(1. 甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730000;2. 甘肃省中医院,甘肃 兰州 730050)

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种以骨密度和骨质量下降、骨量低和骨组织微结构恶化为特征的全身性骨骼疾病[1]。世界卫生组织用骨密度和T评分来定义骨质疏松症,OP定义为T评分≤-2.5[2]。此前的一项流行病学调查显示,中国50岁以上男性和女性OP患病率分别为20.7%和14.4%,且在60岁以上人群中的患病率急剧增加[3]。该骨折类型危害巨大,是构成老年患者残疾和死亡的主要病因之一。超过20%的患者在髋部骨折后1年内因并发症死亡,约50%的患者成为残疾人,从而使生活质量与幸福指数显著降低。OP及其引发的骨折相关治疗和康复护理对个人及家庭均造成沉重的负担[4]。OP从中医角度来看与“骨极”“骨痹”等极为相近,相关经典论述不胜枚举,对于研究该病发病机制有重大意义,且目前相关现代研究亦有不少突破。基于中医藏象之脏腑生理功能、病理变化,脏与脏之间、脏与腑之间相互关系相关理论,从整体观念角度出发,于诸脏腑间联动机制着手,本文对诸脏腑与OP间经典论述与现代实验临床研究进展做一综述。

1 中医藏象理论体系有关OP的理论渊源

1.1五脏与OP

1.1.1肝、肾与OP—“肝主筋、肾主骨、肝肾同源”《医经精义》指出:“肾藏精,精生髓,髓养骨,故骨者,肾之合也,髓者,精之所生也,精足则髓足,髓在骨内,髓足则骨强。”肾主骨生髓,骨赖髓以养,肾之生理平调,则骨坚体健。《灵枢·经脉》指出:“足少阴气绝则骨枯……故骨不濡则肉不能著也,骨肉不相亲则肉软却……发无泽者骨先死。”肾气亏虚则骨失所养,致骨肉不相亲而发病。《素问·上古天真论篇》云:“肝气衰,筋不能动。”肝主筋,肝气枯衰则筋痹而不能动。肝在体合筋,肾在体合骨,二脏同根同源,和则体健强壮,不和则骨枯髓萎,筋脉挛缩。《诸病源候论》曰:“肝主筋而藏血,肾主骨而生髓;虚劳损血耗髓,故伤筋骨也。”从肝肾生理上紊乱延续至病理之失调,从而说明肝肾对骨发病机制有重要影响。《景岳全书·非风》:“筋有缓急之病,骨有痿弱之病,总由精血败伤而然。”由此可见,筋骨之病为肝肾损伤而致病,精血同源于肝肾,精血充足则可营养与滋润骨骼,修复其病理状态,促进骨骼正常生长发育。肝肾亏虚则精血无源,无以生精养骨,致髓枯筋痿,发为骨痿。肝肾二脏生理紊乱、病理失调致机制异常、滋生病变,则经脉挛痹,骨枯髓萎,而致OP。

1.1.2脾与OP—“脾肾相关、重阳思想” 《素问·痿论》所云:“脾健则四肢强劲……脾运化精微……下归于肾。”李东垣《脾胃论》:“脾病则下流乘肾,土克水,则骨乏无力,是为骨痿。”脾肾相关,先后天相互影响,如二脏调和,则骨肉有所濡养,机体调达顺畅。若脾病则后天气血生化乏源,致使先天之肾精无以充养,久病及肾,肾精日渐亏虚,继而骨枯髓减经络失养,脾病及肾,而致骨萎[5]。重阳思想之核心为阳主阴从观,从诸多古籍中发现脾与肾常共同为病而致骨病,继而诱发OP,其皆为脾肾之阳气虚衰所致,与重阳思想之治疗疾病宜善用温阳之品从而固护阳气之治则颇为吻合。

1.1.3心肺与OP—“心主血脉、肺为痿之根” 五脏中心与肺与OP在众多学者研究与讨论中最为匮乏,但在古籍中仍有些许论述。《素问·五脏生成》载“诸血者,皆属于心”,《素问·痿论》又载“心主身之血脉”。心脏行血功能正常,则全身血脉运行通畅,若心病而致异常,则血脉不通生瘀,气血痹阻于骨外,“瘀”之病态长期不纠正,则气血不能正常濡养骨骼,会导致OP发生。《儒门事亲》载:“大抵痿之为病……总因肺受火热,叶焦之故。”《景岳全书》中指出:“五脏之痿,皆因于肺热。”大同小异,关于肺,众多医家皆认为肺为五脏之痿的根源,且发病皆因肺热津亏。外邪侵肺,或从内化生内热,邪迫肺叶。肺为娇脏,热则易发病萎。肺郁不畅,全身气血津液不能正常输布,致使五脏失于濡养而各成痿躄,出现筋骨肌肉萎弱疼痛等一系列症状。而肺热从脏传变至肾脏时,水不胜火,肾精被其煎熬,“骨枯髓虚”之势随之形成,发为骨萎。

1.2六腑之胆与OP—“少阳主骨” 《灵枢·经脉》曰:“胆足少阳之脉……是主骨所生病者,头痛、颔痛……胸胁肋髀膝外至胫绝骨外踝前及诸节皆痛。”少阳主骨之病且由其病变所导致疼痛不单沿着少阳经脉循行部位而痛,亦病诸节痛,为多部位之痛。《类经》记载“胆病则失其刚,故病及于骨,凡惊伤胆者,骨必软,即是明证”,意为足少阳胆经失常则骨软而骨强度降低,继而易发OP。

1.3奇恒之腑之脑与OP—“脑为髓之主、脑肾相关” 肾脑相关理论是中医藏象理论重要内容之一。《素问·阴阳应象大论》指出“肾精生髓,髓通于脑”,《类经·卷七》记载“精藏于肾,肾通于脑……诸髓皆属于脑,故精成而后脑髓生”,皆对肾、脑、髓、骨之间相关性有所论述。髓为肾精所化生,诸髓为脑所主,髓充骨养脑,脑髓对于肾髓有所调控,脑之生理功能异常对肾、骨、髓皆有影响,进而易发萎证。

2 中医藏象理论体系与OP现代研究进展

2.1五脏与OP现代研究

2.1.1肝肾与OP现代研究 入肾经而补肾之中药、中成药及方剂与OP之研究是当今诸多学者之研究重点。有实验研究发现,续断能降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)水平,增加血清中碱性磷酸酶水平,增加骨小梁数量及其厚度,且具有抗炎作用,可刺激成骨细胞并降低破骨细胞活化,从而利于骨折恢复愈合[6]。有研究据数据库数据发现,金匮肾气丸中的槲皮素、豆甾淳等核心活性成分通过TNF、MAPK等信号通路干预AKT1、TP53、IL6等关键靶标表达,从而促成骨、抑破骨,维持骨平衡,而防治OP[7]。沈丽英等[8]研究发现,益肾蠲痹法含药血清能够促进骨微环境中骨保护蛋白(OPG)表达,抑制核因子κB受体活化因子配体(RANKL)及破骨细胞核因子κB受体活化因子(RANK)表达,降低 RANKL /OPG 比率,从而改善机体成骨及破骨细胞之骨稳态失衡,对于OP病态有积极意义。刘素明等[9]发现,补肾益骨方能通过促进骨代谢及改善骨折端微循环,从而促进OP性股骨转子间骨折患者股骨近端防旋髓内钉(PFNA)术后骨折愈合过程。相关现代研究证实,肾对OP之防治主要通过促成骨、抑破骨实现,符合肾主骨之理论[10]。肝与OP之间相关现代临床研究亦有颇多进展,Ma等[11]对肝功能与肌腱、韧带之柔韧性功能关系进行研究,发现肝功能异常后丙种球蛋白增加或血清免疫复合物降低,干扰骨代谢通路,提高OP患病风险。有相关Meta分析表明,调补肝肾法多具有滋肝阴、益肝血、填肾精、补肾阴之功效,加以温阳之品,是为“阳中求阴”,使得精血相互滋养,筋脉得以荣养,骨健而髓满,在患者症状好转方面效果显赫[12]。陈泰弘等[13]研究发现,补益肝肾方能与西药协同增效,从而促进机体骨质生成,降低骨质吸收,缓解临床症状。有研究发现,对于类风湿性关节炎合并OP肝肾不足患者,联合口服滋阴益骨方,通过提高OPG血清含量和降低RANKL血清含量,抑制破骨细胞活性之机制,提高成骨细胞活性,减少骨量丢失,对疾病进展起积极作用,疗效可观[14]。肝肾之现代研究中亦有颇多相互连结,共同作用起效之处,与经典理论之同根同源遥相呼应。肝功能与肌腱之相关研究与肝主筋相符。

2.1.2脾与OP现代研究 现代相关药理学研究发现,健脾中药茯苓中提取的化合物中含有的胆固醇具有抑制脂肪风化以及负调节破骨细胞风化之功用[15-16]。有研究表明,运用健脾补肾方血清培养UMR06细胞,证实该方可促进成骨细胞分化,对于从脾论治OP有重大意义[17-18]。章联欢等[19]研究证明,健脾补肾方协助西医治疗可改善临床中甲减患者伴脾肾阳虚型OP患者甲状腺功能,促进骨形成,提高骨密度,提高治疗效果。有研究证明,健脾益肾法在OP性胸腰椎压缩骨折患者术后康复上疗效显著,不但可有效缓解疼痛,减轻症状,亦可一定程度上降低术后再骨折的发生风险[20]。脾肾相关方药现代研究证实,二脏常合而论治,对于脾肾阳虚型OP确有疗效,对成骨细胞分化有促进作用,从而促进骨形成[21]。

2.1.3心、肺与OP现代研究 心、肺与OP现代研究主要表现在心肺系疾病常常导致继发性OP。Yadav等[22]研究发现,慢性阻塞性肺疾病(COPD)与OP关系密切,在该研究中的COPD患者中,OP与骨质减少症患病率很高,其发病率随着COPD严重程度而递增。OP是COPD主要并发症之一,尽管两者之间生理病理联系仍有待证实,但近期流行病学研究与相关研究明确指出,OP在COPD患者中非常常见[23]。一项研究报告说明,COPD患者的骨转换低于对照组:男性患者的血清1型前胶原氨基末端前肽(P1NP)、1型胶原β-C末端肽(βCTX)和N-末端中分子片断骨钙素(N-MID OC)骨钙素水平均显著低于对照组[24]。Eagan等[25]研究发现,COPD患者体内骨保护素水平显著低于正常者,导致骨内调节失衡,进而引发OP发生。现代研究表明,肺病可影响肠道菌群发生变化,同时肠道菌群变化致肺部的真菌显著增多,厌氧菌显著减少,从而影响肺部功能[26]。亦有研究发现,肠道菌群失调会导致OP等骨代谢疾病[27]。现代研究证实,心系疾病可引发骨密度降低,致使继发性OP发生,如心力衰竭患者的骨密度丢失速度加快,且在一份报告中指出,35%的心力衰竭男性患者随着时间的推移发生了显著的骨丢失[28]。Carbone等[29]研究发现,OP性骨折,尤其是髋部骨折与心力衰竭之间存在正相关关系。心系疾病与OP之发病密切相关,很大部分原因为二者之病理机制相同,其中甲状旁腺激素升高会导致全身和股骨颈骨密度降低,从而在心力衰竭及OP患者中起中心作用[30-31]。有学者研究发现,心系疾病可导致肠道有益菌减少,从而引发磷、钙等微量元素吸收障碍,进而诱发OP[32]。这就为中医学从心脏疾病继发OP的研究提供了条件,亦可与“心与小肠相表里”理论相联。

2.2六腑之胆与OP现代研究 王鸿度教授医案中运用和解少阳之穴位行针刺,以及汤药小柴胡汤,OP患者全身疼痛消失,疗效明显[33]。实验研究表明,电针足少阳经穴可刺激成骨细胞核心结合因子α1(CBFα1)mRNA表达,增强卵巢大鼠成骨活动,从而促进骨生长[34]。为临床应用中医方法治疗OP提供些许科学依据,且一定程度上证实少阳主骨理论的准确性。

2.3奇恒之腑之脑与OP现代研究 现代研究表明,骨代谢是一个由大脑精细控制的动态生理过程[35],来自大脑的中枢信号对骨代谢产生重要影响。其中下丘脑的瘦素信号传导通过交感神经系统抑制骨骼形成,而下丘脑产生的食欲素是骨骼稳态的关键调节剂,可调节骨量。朱璐等[36]提出从下丘脑-肾-骨系统防治OP ,其主要依据是相关实验证实补肾中药与针刺疗法对下丘脑组织的细胞因子、生长因子及信号传导通路有调节作用。亦有学者从脑-肠-骨骼轴探讨OP发病机制,认为两者关系密切[37]。皆为从脑论治OP提供现实依据以及新的思路。

3 总结与讨论

通过将近年专家学者们对藏象理论之诸脏腑与OP研究进展归纳总结,基于藏象理论,笔者发现其发病与肾密切相关,肾本就主骨、生髓,且肝肾同源,脾肾相关,心肾相交,金水相生,脑肾相关均见其与诸脏之联系紧密而共同影响OP发病。随着对OP研究愈发深入与精准,近几年研究者们在对肝脾肾等脏相关研究已较为透彻基础上,将肺为萎之根源、脑肾相关、少阳主骨等中医经典理论与OP之发病机制做一深入研究,且将心与小肠、肺与大肠相表里,进而延伸至心-小肠-肠道微生物-OP轴与肺-大肠-肠道微生物-OP轴,将其做一联动机制探讨,运用现代分子生物学将传统理论进行论证。亦对心肺系疾病导致骨密度降低,加快骨流失,从而继发OP做相关论证研究,但心、肺、脑、胆等脏腑运用中医药论治OP的现代依据以及相关研究仍须进一步探索,且关于金水相生、心肾相交与OP间的现代研究仍然有待探讨与发掘。由此看来,经本文总结论述,基于整体观念及中医藏象理论基础,发现对于该病的治疗不能只单纯从某一脏或某一症状去论治,而是借助藏象理论,综合各方之因素辨证施治,要看到其多脏共同致病,脏腑间相互联动的特点。另外要看到临床中面临的诸多问题,尤其是心肺脑胆等脏,缺乏大量相关临床试验研究,亦缺乏OP发病前期诸脏与其关联性研究,因而无法精准有效对此病进行早期防治,故而亦要未病先防,遵循“治未病”原则。在尚未发病时就防治可能会引发其病变之脏腑,从而将其扼杀在摇篮里。我们应进一步发掘中医藏象理论与中医古籍中对此病之认识,能够得心应手的掌握其治疗原则并且运用中医思路与诊疗方法给予治疗。另一方面,要从相关现代药理学、信号通路与细胞生物学等现代医学之多方面进行研究论证中医药之合理性与实用性,为在临床治疗此病提供理论支撑与临床实验等相关现实依据,使得中医药在治疗OP上能够发挥优势,物尽其用。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。