精神药物所致急性胰腺炎的识别与处理

孙振晓

(临沂市精神卫生中心,山东 临沂 276005)

近年来,药源性胰腺炎(Drug-induced pancreatitis,DIP)越来越引起临床医生的关注。目前有120种以上的药物可引起急性胰腺炎(Acute pancreatitis,AP),硫唑嘌呤、氢氯噻嗪和多西环素是最常见的诱发药物[1]。DIP常表现为AP,极少表现为慢性胰腺炎,因其缺乏特异的临床表现及检测指标,而且临床医师对药源性疾病的警惕性不足,因此部分DIP 可能被漏诊。为了提高精神科临床医生的认识,本文对可引起AP 的精神药物及其病理生理机制、临床特征、诊断、处理及预防等进行综述。

1 引起AP的精神药物

1.1 抗精神病药物 Gasse等应用基于人群的病例对照研究评估了应用典型及非典型抗精神病药物患者因AP住院的危险性,分析显示:正在应用或既往应用非典型抗精神病药物的调整RR 值分别为0.6及0.3;随着典型抗精神病药物的效价降低,因AP住院的危险性呈明显增加的趋势,高效价调整RR 值为1.2,中效价调整RR 值为1.5,低效价调整RR 值为2.8。Koller等综合分析了美国食品和药物管理局医疗监督系统及Medline检索数据,192例应用抗精神病药物治疗期间发生胰腺炎的患者,多数发生于开始应用一种或多种抗精神病药物治疗后的6 个月内,涉及药物为氯氮平(40%)、奥氮平(33%)、利培酮(16%)、氟哌啶醇(12%);50%的患者为氟哌啶醇与一种非典型抗精神病药物联用;23%的患者联用丙戊酸盐;22例患者死亡。

1.2 抗抑郁剂

1.2.1 三环类抗抑郁剂 Pezzilli等报道1例30岁女性患者吞服阿米替林800 mg,2天后出现血淀粉酶及脂肪酶升高,第4天达高峰,此后逐渐降低,胰腺超声检查未见异常。提示对于三环类抗抑郁剂过量的患者应检测胰酶以探测可能出现的胰腺受累。

1.2.2 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs) N rgaard等应用基于人群的病例对照研究评估了SSRIs与AP发生的危险性,发现正在应用SSRIs患者调整OR 值为1.2;对于正在或既往应用其他抗抑郁剂患者调整OR 值分别为1.4;首次应用SSRIs患者调整OR 值为2.8。提示应用SSRIs与AP发生的危险性增加有关。

1.2.3 米氮平 Bowers等[2]报道1例46岁女性患者应用米氮平引起高甘油三酯血症导致胰腺炎,停用米氮平,应用胰岛素等治疗,甘油三酯恢复正常,胰腺炎症状缓解。有文献报道1例44岁女性抑郁症及强迫障碍患者应用米氮平治疗,2月后来急诊,诊断严重高脂血症、AP、糖尿病酮症酸中毒,停用米氮平,应用支持治疗后,病情缓解,其淀粉酶、脂肪酶及血脂均在2月内恢复。提示对于接受米氮平治疗的患者在开始治疗前及治疗中应常规检测血糖及血脂水平。

1.2.4 文拉法辛 Sevastru等[3]报道1例男性年轻抑郁症患者应用文拉法辛治疗后出现腹痛、困倦、呕吐、血淀粉酶升高,腹部超声及CT 检查诊断为AP,停用文拉法辛,在入院最初12h因肉眼可见高脂血症,血脂水平异常增高,通过脂质限制、液体复苏及连续3d 血浆置换治疗,其甘油三酯水平从42.9 mmol/L降至2.4 mmol/L,出院时恢复良好。

1.3 心境稳定剂

1.3.1 丙戊酸盐 丙戊酸盐所致胰腺炎的发生率估计为1∶40,000[4],可发生于开始治疗的任何时期,不依赖于血药浓度,应避免再次应用。

1.3.2 卡马西平 Soman等报道1例73岁女性癫痫患者应用卡马西平200 mg,每日2次治疗后出现恶心、疲乏、厌食、不适、头痛及口渴,停用卡马西平后,症状减轻,认为是卡马西平引起的胰腺炎。

1.3.3 拉莫三嗪 Nwogbe等报道拉莫三嗪过量引起AP。Roquin 等[5]首次报道拉莫三嗪致DRESS综合征伴胰腺炎1例,系75岁男性广泛性强直阵挛癫痫发作患者,体格检查未见异常,应用拉莫三嗪治疗,40天后出现红肿性斑丘疹伴发热、周围淋巴腺病及嗜酸性粒细胞升高,怀疑拉莫三嗪高敏反应,在第45天停用,第47天出现急性腹痛、脂肪酶升高,CT 证实AP。

2 精神药物所致AP的病理生理机制

精神药物所致胰腺炎的病理生理机制尚未阐明,可能与以下机制有关:(1)直接毒性作用。氯氮平、丙戊酸盐、卡马西平等药物的毒性直接作用于胰腺细胞导致胰腺炎。研究表明,氯氮平对胰岛细胞有直接毒性作用,诱导胰岛细胞凋亡,抑制胰岛细胞增殖[6]。Eisses等[7]进行的动物模型研究表明,丙戊酸盐可抑制胰腺组蛋白脱乙酰化酶(HDACs)的活性,而HDACs可介导胰腺发育,促进胰腺损伤后恢复,当HDACs受到抑制后,自由基产生增加,使超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽耗竭,胰腺泡细胞减少,从而使胰腺的恢复受阻,最终使胰腺发生间质水肿和炎症。(2)免疫反应或过敏反应。部分抗精神病药物如氯氮平、喹硫平等导致的胰腺炎与嗜酸性粒细胞升高有关,提示可能与过敏反应有关。活化的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞通过释放活性氧化代谢物和细胞毒性蛋白质(蛋白酶和髓过氧化物酶)进入细胞外液,导致组织损伤和坏死,使胰腺充血、水肿,释放激活胰酶的组胺、炎症渗出物等而引发胰腺炎。(3)特异体质反应。某些精神药物用于某些特异体质的患者可发生胰腺炎。(4)高脂血症。某些精神药物如氯氮平、利培酮、喹硫平、米氮平等可引起高脂血症,增加胰液黏度,高血脂也可导致胰腺导管的渗透性增加及促使胰腺分泌形成胰腺炎。

3 精神药物所致AP的临床特点

由过敏反应引起者,一般于用药后4～8周内发生,与剂量无相关性,再次给药后数小时至数天内可引起胰腺炎复发。由毒性代谢产物在体内积聚后引起的AP,一般于用药数月后发生。精神药物所致AP无特征性的临床表现及检查所见,与其他AP表现基本一致,大部分精神药物所致AP 在停用相关药物后病情可明显好转,预后较其他病因导致的胰腺炎要好。

4 精神药物所致AP的诊断

精神药物所致AP的诊断:(1)服用精神药物期间出现腹痛等症状,实验室检查发现血淀粉酶升高,CT、MRI或B 超检查显示AP 特征性改变,满足AP的诊断标准。(2)通过询问病史和体格检查可排除其他引起AP 的原因,如大量饮酒、胆石症、高脂血症、自身免疫性胰腺炎、胰腺癌、腹部外伤等。(3)停药或停药合并对症治疗后AP 明显好转或痊愈。(4)再次给予同种药物后再次发生AP 及胰酶升高(激发试验阳性),但激发试验涉及伦理问题,需征得患者同意,并在利大于弊的情况下方可谨慎使用。(5)有剂量的相关性。(6)既往有该药引起AP的报道。一般认为,符合上述条件越多者,越支持精神药物所致AP的诊断。

5 精神药物所致AP的处理

一旦诊断精神药物所致AP,应立即停用致病药物。对轻、中度AP,应禁饮食、补液、抑酸、抑制胰酶分泌,纠正水、电解质紊乱等支持治疗,防止局部及全身并发症;对重度AP,收入重症监护病房密切监测生命体征,进行液体复苏,维护脏器功能,营养支持,处理并发症等。

6 精神药物所致胰腺炎的预后

精神药物所致AP 若停药及时和处理得当,患者机体自身恢复功能较强,大多可于3～5 天后痊愈,预后良好。极少数对保守治疗疗效不佳,出现持续性器官功能不全或进行性衰竭、合并细菌感染的胰腺坏死需手术清除,恢复期遗留的假性胰腺炎囊肿也需手术治疗。

7 精神药物所致AP的预防

首先,应掌握精神药物的适应证和禁忌证,掌握可引起AP的精神药物及易患人群,避免滥用药物;其次,应合理使用药物,避免大剂量及多药联合应用;第三,保持饮食稳定,应注意清淡饮食,避免高脂肪油腻食物;第四,用药过程中要严密观察,重视患者的主诉症状和体征,一旦确诊精神药物所致AP,应立即停用致病药物,以防止胰腺持续损伤,并告知患者相应药物,以免再次应用导致AP再发。

总之,精神药物可引起AP,但由于其缺乏特异的临床表现及检测指标,而且临床医师对药源性疾病的警惕性不足,因此部分患者可能被漏诊。临床上在应用精神药物期间要严密观察,遇到病因不明的AP患者时,应警惕精神药物的可能性,以便早期识别、及时停药诊治,减轻患者的痛苦。