张洪美运用温阳益髓方加减治疗早中期膝骨关节炎的经验∗

李 彦，王向红，荆 琳，何名江，闫 奇，王立锁，刘兴兴，赵传伟，张洪美△

1 中国中医科学院望京医院关节一科，北京 100102；

2 中国中医科学院西苑医院，北京 100091； 3 银川市中医医院外科，宁夏 银川 750001

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是关节炎中最常见的一种疾病，早期以膝关节软骨退变为特征，以关节疼痛、僵硬和活动功能障碍为主要表现，中晚期严重者可致残疾［1-2］。KOA 威胁人们的生活质量和对健康生活的追求，给社会带来沉重负担［3-4］。中医药治疗早中期KOA有一定临床优势，但需准确辨证论治和合理处方用药，方中药物君、臣、佐、使的合理有效配伍可作用于疾病的不同靶点，其协同作用有利于疾病治疗［5］。张洪美教授多年临床经验证实温阳益髓方可多通路、多靶点调控蛋白多糖和胶原纤维表达，从而延缓和修复软骨退变，现将张洪美教授温阳益髓方加减治疗早中期KOA的经验进行总结。

张洪美教授是中国中医科学院望京医院骨关节一科主任，国家中医药管理局、中国中医研究院重点专科专病（膝骨关节炎及股骨头坏死疾病）建设科室学术带头人。张教授认为该病病性虚实夹杂，以命门火衰、肾虚精亏、气血不足为本，风寒湿侵袭为标，属本虚标实证，治疗以补肾温命门、填精益髓治本，祛风除湿、祛瘀通络治标，提出“温阳益髓”的KOA中医治法。

1 张教授对于膝痹病的病因病机认识

膝痹的病因病机历代医家各有论述。《素问·逆调论篇》载：“肾者水也，而生于骨，肾不生，则髓不能满……肾孤藏也，一水不能胜二火，故不能冻慄，病名曰骨痹……”提出骨痹的中医病名，论述了肾-髓-骨的关系。《素问·痹论篇》载：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。痹在骨则重……在于筋则屈不伸，在于肉则不仁……”强调了风寒湿是痹证发生的三要素，论述了痹病在骨、筋、肉的临床表现特点。张璐《张氏医通》中载“膝为筋之府，膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿气袭之。”指出膝痛的内因为肝肾不足，外因为风寒湿侵袭。清代王清任认为“痹证有瘀血”。指出痹证发病的瘀血机制为该病的另一种病机。张洪美教授赞同历代医家对于膝骨痹的病因病机论述，同时他认为“命门火衰”是该病发生的始要病机，治疗时需充分考虑。

2 从“命门火衰”到“温阳益髓法”的思考

从“命门火衰”的中医病机分析到“温阳益髓法”的提出是张洪美教授多年来潜心钻研中医辨证思路的重要结晶。《景岳全书·传忠录》载：“命门为元气之根，为水火之宅，五脏之阴气非此不能滋，五脏之阳气非此不能发。”张洪美教授认为膝痹病发生的始要因素是命门火衰，全身阳气不足，邪气才有可乘之机，而关节又为“八虚”之处，邪气容易停留于此。《黄帝内经·太素·刺法》载：“八虚者，两肘、两腋、两髀、两腘”。《灵枢·邪客》篇载：“人有八虚，各何以候？……凡此八虚者，皆机关之室，真气之所过，血络之所游，邪气恶血，固不得住留，住留则伤筋络骨节机关，不得屈伸，故拘挛也。”张洪美教授通过对“八虚”思想的挖掘和分析，认为人体各关节之处气血容易阻滞不通，影响人体阳气运行，阳气不能到达该处则阳虚。由于膝关节是除踝关节外身体负重最大的关节，也是负重大关节中最灵活的，也必然是“八虚”中最容易出现劳损的，因此，膝关节最易气血流滞不通，人体之阳气不能经此，以阳气虚为主。基于上述理论张洪美教授提出了“温阳”法，温阳则命门火不衰，而命门所藏元阴、元阳为人体阴精、阳气的根源，只有命门火旺，五脏阳气皆可旺，五脏功能协调，有利于防御疾病入侵和抗邪外出。“益髓”法提出源于《素问·痿论篇》：“肾主身之骨髓……骨枯而髓减，发为骨痿”。《医精经义》载：“肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者，肾之合也；髓者，精之所生也，精足则髓足，髓在骨內，髓足者则骨强”。张教授将上述经典原文概括为“髓在内则骨有所养而能坚，骨在外则髓有所安则能填”，故益髓则肾精足，才能促进骨的生成。张教授提出治疗膝骨痹的独特方法——温阳益髓法，根据温阳益髓法拟定的温阳益髓方具有临床疗效。

3 温阳益髓方的理法方药

1）理。命门为人体生命之本源，命门之水火为人体真阴和真阳，“五脏之阳气非此不能发，五脏之阴气非此不能滋”，命门火衰则五脏阳气皆衰，阳损及阴则五脏阴气皆不足，五脏功能随之减退，“肾主骨生髓”“肝主筋藏血”机能减退，又因“膝为筋之府”，则膝关节容易受到风寒湿外邪侵袭，初则痹阻经脉不痛为膝痹，久则肌肉削瘦为筋痿是该病的病机。2）法。温阳益髓、补益肝肾、祛风除湿、祛瘀通络。3）药。熟地黄15 g，肉桂6 g，鹿角胶12 g，龟板胶12 g，杜仲10 g，菟丝子9 g，独活10 g，威灵仙10 g，当归15 g，川牛膝10 g，甘草6 g。4）方。温阳益髓方是张教授依《景岳全书》右归丸加减而成，主治肾阳不足、寒湿瘀滞证。方中熟地黄、肉桂和鹿角胶为君药，温阳益髓，补益肝肾，体现右归丸“阴中求阳，阳中求阴”的思想；龟板胶、杜仲、菟丝子为臣药，助君药滋补及温阳之力，肝肾同补，兼强壮腰膝；独活、威灵仙为佐药，祛风除湿，另外，考虑到寒湿日久易致瘀，佐当归活血化瘀，则瘀血去，络脉通，当归亦能养血，助鹿角胶补养精血，以使精血互化；川牛膝引药下行到达病所，甘草调和诸药，两药共为使药。本方补而不腻，温而不过，标本兼治，适于命门火衰，肾之阴阳不足，寒湿瘀滞型膝痹病。

4 温阳益髓方的现代药理研究

温阳益髓方中核心中药的现代研究证实具有调节骨代谢，减缓和修复软骨退变的作用。温阳益髓方源自右归丸，张添昊等［6］运用右归丸干预去卵巢大鼠，观察骨髓微环境变化，认为右归丸能够抑制股骨脂肪分化，影响骨髓C/EBα、C/EBPβ、PPARγ等蛋白表达，这为中医“肾主骨生髓”理论增加了客观依据。熟地黄为温阳益髓方中的君药，许云腾等［7］对熟地黄提取物——熟地黄醇研究得出：熟地黄醇可通过转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号通路调控改善膝骨关节炎大鼠软骨下异常骨代谢，延缓KOA 病理进程。龟板胶、鹿角胶为温阳益髓方中的君臣两药，有研究［8］证实：鹿角胶、龟板胶通过Raf/MEK/ERK 信号通路调控豚鼠OA 软骨细胞增殖，减缓其软骨退变。肉桂在温阳益髓方中有引火归元，温命门火衰的作用，其有效成分肉桂醛对人软骨肉瘤细胞（SW1353 细胞）和原代软骨细胞炎症均有一定抑制作用，能抑制MMP1、MMP3、MMP13、ADAMTS4、ADAMTS5表达，该作用机制与抑制核转录因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和p38-JNK信号通路相关［9］。有关方中杜仲和当归的合理配伍，孙亮亮等［10］研究发现杜仲+当归药对对OA 具有明确治疗作用，主要通过降低血清肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）含量及关节软骨中MMP13 含量发挥作用。另外，刘映岐［11］运用菟丝子提取物干预大鼠KOA 证实其疗效确切，延缓和治疗KOA 大鼠软骨退变作用优于氨基葡萄糖。郑香松等［12］研究表明：独活有效成分香豆素和酚类化合物治疗OA 疼痛的作用靶点为IL-6 和IL-1β。而IL-6 和IL-1β表达与KOA 的严重程度呈正相关［13］。潘娅岚等［14］研究表明：威灵仙通过抑制Wnt3/β-catenin 信号通路表达干预兔KOA。温阳益髓方中的使药牛膝，其主要有效成分为牛膝醇，可干预滑膜成纤维细胞的外泌体功能，能降低滑膜液内MMP1 和MMP3 表达，抑制细胞外基质降解，升高糖胺聚糖水平，改善兔KOA模型的膝关节活动度［15］。

5 温阳益髓方治疗KOA作用机制研究和展望

张洪美教授研究发现：温阳益髓方可有效调控TGF-β、聚蛋白多糖酶5、骨形态发生蛋白、基质金属蛋白酶等相关因子，抑制软骨基质降解；同时证实，温阳益髓方可通过调控miR-140 表达影响TGF-β/BMP/Smads 信号通路及相关蛋白表达［16-18］。流式细胞实验发现：温阳益髓法通过抑制PI3K/Akt 信号通路，干预软骨细胞增殖，降低IL-1β诱导的软骨细胞凋亡比例，降低B 细胞关联蛋白X、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶9 表达，阻止软骨细胞凋亡［19］。张教授团队以温阳益髓法拟补肾除湿方研究发现，该方主要通过抑制基质降解酶、清除氧自由基、调节细胞因子水平等途径保护关节软骨，减少软骨及基质破坏，发挥抗炎镇痛作用，进而有效减轻疼痛，改善膝关节功能［20］。近年来自噬在OA 研究中逐渐成为热点，WU 等［21］研究证明虎杖苷可通过MAPK 和PI3K/Akt 信号通路激活软骨细胞中的自噬通量，延缓软骨细胞退变。HE 等［22］研究发现可通过PI3K/Akt/mTOR 信号通路靶向ATG10抑制软骨细胞增殖和自噬。LI 等［23］研究表明：姜黄素可提高自噬相关蛋白表达，抑制软骨细胞凋亡。沈金明等［24］研究发现四妙散可升高OA 大鼠软骨细胞LC3表达，降低Fas相关死亡域蛋白及半胱氨酸蛋白酶-3 表达，证实四妙散可通过激活软骨细胞自噬抑制细胞凋亡。张洪美教授提出温阳益髓方可通过AKT-TFEB 信号轴调控自噬-溶酶体途径，增强自噬水平，抑制软骨细胞凋亡和炎性因子表达，达到治疗OA 的目的，为研究温阳益髓方治疗KOA提出新依据。

6 典型病例

案患者，王某，女，68 岁，2021 年1 月4 日初诊。主诉：反复右膝关节疼痛3 年，加重伴活动受限1 月。患者3 年前因劳累及受寒后出现右膝关节疼痛，可耐受，热敷后可缓解。此后上述症状每于劳累及受寒后加重，上下楼梯及久坐站起时亦可加重，保暖、热敷及休息后减轻。1 月前患者因行走过多后右膝疼痛加重，活动受限，经休息及保暖、热敷等措施后均未明显减轻，遂来就诊，刻下症见：右膝关节疼痛，肿胀，活动受限，怕冷，纳可，夜尿频多，大便偏稀，每日1～2 次。舌淡苔白，脉沉，舌下略青紫。查体：右膝无畸形肿胀，皮温正常，膝内外侧关节间隙有压痛。右侧浮髌试验（+），挺髌实验（-），髌骨研磨试验（+），内、外侧方挤压实验（-），前后抽屉试验（-），Lachman 实验（-），回旋挤压试验（+）。右膝屈曲90°，过伸0°。右下肢感觉和肌力正常。余未见异常。辅助检查：右膝X-ray 片示：膝关节内侧间隙略狭窄，右侧胫骨髁间棘变尖，髌骨上缘骨质增生。中医诊断：膝痹（肾阴阳两虚，寒湿瘀滞证）；西医诊断：膝骨关节炎。治则：温阳益髓、补益肝肾、祛风除湿、祛瘀通络。药物组成：熟地黄15 g，制附子（先煎）6 g，肉桂6 g，鹿角胶12 g，龟板胶12 g，杜仲10 g，菟丝子9 g，独活10 g，威灵仙10 g，当归15 g，川牛膝10 g，甘草6 g。7 剂，水煎400 mL，分两次饭后半小时温服。二诊：2021 年1 月11 日复诊，患者诉膝关节疼痛及功能活动度较前改善，怕冷改善不明显，膝关节仍肿胀，纳可，夜尿减少，每晚2～3 次，大便略偏稀，每日1～2 次。舌淡苔白，脉沉，舌下略青紫。由于患者症状改善明显，在上方基础上加量制附子（先煎）10 g，加肉豆蔻12 g，继进7剂，1周后复查。三诊：2021年1月18日复诊，患者诉膝关节疼痛缓解，活动无明显受限，肿胀减轻，怕冷略减轻，纳眠可，大小便正常，余无不适。舌淡苔白，脉沉滑，舌下略青紫。前方加通草10 g、瞿麦20 g，7 剂，服法同前。四诊：2021 年1 月25 日复诊，患者诉膝关节疼痛缓解，无活动受限，无明显肿胀，怕冷改善明显，纳眠可，大小便正常，余无不适。舌淡苔白，脉弦滑，舌下无青紫。于前方加木瓜10 g，炙黄芪30 g。继服10剂后，电话随访患者诉症状痊愈。

按患者为老年女性，结合患者症状及舌脉特征，张洪美教授认为本患者病机为命门火衰，肝肾阴亏，寒湿瘀滞，病性为本虚标实，病位在肝、脾、肾及膀胱。《素问·上古天真论篇》载：“女子五七，阳明脉衰……，六七，三阳脉衰于上……”故该患者年近古稀，阳气自衰，以命门火衰为根本。治疗以温阳益髓、补益肝肾、祛风除湿、祛瘀通络。初诊在温阳益髓方的基础上加附子以补火助阳，附子和肉桂急温命门之火，能有效缓解症状。二诊患者命门火衰依然存在，故在前方基础上加重附子用量，加肉豆蔻脾肾同温。三诊患者膝关节疼痛基本缓解，功能活动基本正常，大小便正常，但患者仍诉怕冷，考虑患者已用附子、肉桂等大热之品，不宜继续加用温阳药物，结合叶天士《温热论》：“通阳不在温而在利小便……”思路，加通草和瞿麦以利尿通淋，破血通经。四诊患者症状缓解，怕冷改善明显，加木瓜舒筋活络，黄芪补气升阳，益胃固表，巩固疗效，体现了治疗KOA“筋骨并重”的中医治疗理念。