妊娠合并肺动脉高压诊治进展

徐云燕 张灿 常开丽 刘伟 卓倩 李昇铃 何祖益 戴海龙

云南省心血管疾病重点实验室，云南省心脏疾病临床医学中心，昆明医科大学附属延安医院心血管内科（昆明 650051）

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是指由多种病因和不同发病机制导致肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高的临床和病理生理综合征［1］。血流动力学诊断标准为：在海平面、静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure， mPAP）≥25 mmHg，正常成人静息状态下mPAP 为（14 ± 3.3）mmHg，根据肺小动脉楔压及肺血管阻力可进一步分为毛细血管前PAH 和毛细血管后PAH［2］。妊娠合并肺动脉高压属于产科危重症，易发生肺高压危象、急性重症右心衰竭等，此前报道发病率约为1.1/10 万，病死率为30% ～ 56%［3］。由于妊娠合并肺动脉高压死亡率较高，国内外指南［4-5］均建议肺动脉高压患者避免妊娠。近年来由于诊断及治疗的改善，一些PAH 女性能够存活至育龄，妊娠发生率在上升，本综述从肺动脉高压的分类，妊娠合并肺动脉高压的诊断及治疗等方面进行综合分析和总结。

1 肺动脉高压的分类

根据发病原因、病史的不同，世界卫生组织将肺动脉高压分为五类：第一大类，动脉型肺动脉高压；第二大类，左心疾病导致的肺动脉高压；第三大类，缺氧和/或肺部疾病导致的肺动脉高压；第四大类，肺动脉阻塞性疾病所致肺动脉高压；第五大类，原因不明或多因素导致的肺动脉高压。本文主要关注第一大类，即妊娠合并PAH，其中先天性心脏病（congenital heart disease， CHD）引起的PAH 是我国孕妇中最常见的PAH 类型［6］。

2 诊断

2.1 症状和体征PAH 患者的最常见症状为活动后气促，其他症状有乏力、胸闷、心悸等，由于早期临床表现缺乏特异性，绝大部分患者就诊时间延迟。随着疾病进展，出现右心功能衰竭体征，包括：下肢水肿、腹水、颈静脉怒张、三尖瓣听诊区杂音等。PAH 患者由于缺氧可出现紫绀、杵状指，动脉导管未闭合并PAH 患者往往表现为差异性紫绀。

2.2 辅助检查

2.2.1 NT-proBNP目前BNP、NT-proBNP 最常用于评价心功能、PAH 危险分层及预后评估［7-8］。BNP、NT-proBNP 在妊娠期间是一个客观的监测工具，有利于危险分层和改善预后［9］。

2.2.2 心电图心电图对于PAH 的诊断敏感性较低，严重的PAH 患者心电图可表现为肺性P 波、右心室肥厚、右束支传导阻滞、电轴右偏。此类患者常合并快速型心律失常，如阵发性室上性心动过速、心房扑动、心房颤动。

2.2.3 6分钟步行距离（6 minutes walking distance，6MWD） 6MWD是测试PAH 患者运动耐量以及评价疗效的重要客观检查方法，操作简便易行，首次住院PAH 患者6MWD 与预后密切相关［10-11］。然而，6MWD 结果受多种因素影响，包括性别、年龄、身高、体质量、并发症、需氧量、认知水平、积极性等，建议在6MWD 结束时采用Borg 呼吸困难评分来评价PAH 患者的心肺功能和耐力程度［12］。

2.2.4 超声心动图超声心动图是妊娠期间诊断PAH 首选检查手段，可用于PAH 诊断筛查、病因鉴别和心功能评价。根据静息状态下超声心动图测量的三尖瓣反流峰值流速和其他指标可以评估PAH 的可能性。肺动脉收缩压=三尖瓣返流压力梯度+右房压估计值。并且超声心动图能够发现心内结构异常或血管畸形，有助于寻找PAH 病因。研究表明全自动三维超声右心室定量软件可以为评估系统性红斑狼疮患者右心室收缩功能提供依据［13］。将超声心动图估测的肺动脉收缩压≥ 40 mmHg作为诊断PAH的标准，且定义肺动脉收缩压40 ～ 49 mmHg 为轻度PAH，50 ～ 79 mmHg 为中度PAH，≥ 80 mmHg 为重度PAH［14］。肺动脉收缩压的估测值可为妊娠合并PAH 患者提供危险分层，指导转诊［15］。超声心动图的优势：无创、易操作、可重复性强、兼顾心脏结构及功能等特点，有利于临床动态观察。但超声心动图受多重因素影响，对于部分患者肺动脉压力估测值存在差异，在一项队列研究中发现超声心动图和右心导管同时测量肺动脉压时，前者明显高估了肺动脉压［16］。且诊断标准及分级并无统一，在进行研究发病率、结局分析及临床诊断时，应综合考虑患者病情及超声心动图结果［17］。

2.2.5 右心导管检查术右心导管检查术是诊断PAH 的“金标准”，也是进行鉴别诊断、评估病情和治疗效果的重要手段。右心导管检查术优势是：准确性高，可获得血流动力学特征如：充盈压力（肺动脉楔压/左室舒张末压）、肺动脉压力（收缩期、舒张期、平均）、心输出量/心指数、混合静脉血氧饱和度、肺血管阻力等指标。但因属于有创操作，且存在诱发血流动力学改变及心律失常的风险，很少应用于妊娠期。

2.2.6 心血管磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）CMR 成像可直接评价右心室大小、形态和功能，并可无创评估血流量，包括心输出量、每搏输出量和右心室质量。MR 血管造影对导致肺血管堵塞的病因鉴别可能有帮助，特别适用于孕妇或对碘造影剂过敏者［18］。CMR 优势是：无创、无辐射、直接评价右心结构及功能、量化血流动力学，对解剖学及功能参数变化敏感性高、可重复性好。但对医疗资源要求高，检查时间长，费用高。

3 危险因素分析

妊娠合并PAH 患者预后差，死亡率高，因此期望能够结合危险因素分析，早期识别高危患者，及时制定诊疗方案，以减少此类患者严重并发症及不良结局。有研究［19］显示，妊娠前WHO 心功能分级Ⅲ-Ⅳ级患者发生心血管不良事件的风险是WHO 心功能分级Ⅰ-Ⅱ级患者的6.053 倍。徐茁原等［20］研究也有同样的结果，心功能分级为Ⅲ/Ⅳ级是先天性心脏病相关肺动脉高压患者全因死亡的独立危险因素。BNP/NT-proBNP 水平反映了心功能，早期临床恶化、重度右心室功能障碍、BNP升高和心功能分级Ⅲ或Ⅳ与结局较差有关［21］。BNP 升高是发生危重心血管不良事件的独立危险因素［22］。超声心动图提示有心包积液，较高的BNP 值、氧饱和度低的患者发生并发症的风险特别高［23］。一项多中心研究［24］纳入167 例妊娠合并PAH 患者，记录患者发生围产期并发症的情况，发现WHO 心功能Ⅲ/Ⅳ级和总胆红素水平升高是妊娠合并PAH患者围产期并发症的独立危险因素，关注这两项指标有助于早期识别高危患者。ROSENKRANZ等［25］研究发现监测终末器官损伤的实验室检查，如肌酐和胆红素水平，可能有助于随访。多项研究［6，26-28］表明，肺动脉压越高，母婴不良结局风险越大，轻度PAH 孕妇的母婴结局明显优于中度至重度PAH 孕妇。ZHANG 等［29］研究发现肺动脉收缩压水平与妊娠合并PAH 妇女产后不良事件的死亡率及发病率密切相关。多模态评估如BNP 水平和心功能分级，可协助进行有效的妊娠风险分层，给予早期临床干预和严格的产前监护，可能对先天性心脏病孕妇具有保护作用［30］。此外，多胎妊娠比单胎妊娠更容易发生心脏并发症和不良妊娠结局，多胎妊娠更容易在孕早期即发生并发症，且此类患者产后住院时间比单胎妊娠长［31］。CHEN 等［32］基于大规模的数据分析首次创建列线图用于预测孕产妇死亡率或心力衰竭发生率、不良胎儿/新生儿结局以及妊娠合并PAH 患者的生存率。列线图结合配套的软件可评估妊娠合并PAH 患者个性化的风险，有助于对此类患者进行危险分层，指导更有效的临床决策。

4 治疗

妊娠合并PAH 治疗的重点为充分降低肺血管阻力，优化右心功能，减少严重并发症，降低病死率。

4.1 一般治疗妊娠合并PAH 患者应合理饮食，尽量休息，此类患者易发生焦虑或抑郁，因此诊疗期间应给予心理支持及疏导。PAH 患者出现缺氧应规律氧疗，吸氧应维持SpO2在92%以上。PAH患者无法很好地耐受妊娠期间剧烈的肺血流量改变，适当利尿可减轻右心室前负荷，对于超声心动图提示左心室严重受压且血压偏低的患者，应谨慎使用利尿剂，警惕容量不足的情况。一般选择呋塞米或托拉塞米，螺内酯在妊娠早期有抗雄激素作用，应避免使用［21］。此外，使用利尿剂期间应监测尿量及电解质、肾功能，避免出现电解质紊乱及肾脏灌注不足。正性肌力药物可改善心肌收缩力，但长期疗效需进一步研究探索。对于合并快速型房性心律失常患者，可适当应用地高辛控制心室率。由于妊娠期间凝血因子和纤维蛋白原水平增加，蛋白S 减少，获得性蛋白C 抵抗，因此妊娠至产后8 周为高凝状态，易发生栓塞事件［33］。妊娠合并先天性心脏病患者由于心内存在血液异常分流，容易出现矛盾性栓塞。而慢性血栓栓塞性肺高血压患者需终生抗凝治疗。对于此类患者，应进行静脉血栓风险分层，并根据风险层次进行针对性预防抗凝治疗。抗凝药物种类的选择需要根据疾病、孕周、母体出血风险和药物对胎儿安全性等综合考虑［5］。华法林可导致胎儿出血、中枢神经系统畸形及自然流产，因此妊娠合并PAH患者不建议使用华法林抗凝治疗。低分子肝素（low molecular weight heparin， LMWH）是预防和治疗所有妊娠患者静脉血栓栓塞症的首选药物。慢性血栓栓塞性肺动脉高压妊娠患者推荐使用治疗剂量的LMWH。应对所有妊娠合并PAH 患者进行危险评分，对于高危女性，建议给予与体重相关的预防性剂量的LMWH（例如：依诺肝素0.5 mg/kg，每日一次）。在高危女性中，在分娩前至少36 h 将LMWH 转换为普通肝素，并在预期分娩前4 ～ 6 h停止普通肝素输注。对于接受治疗性LMWH 的低风险女性，建议在末次LMWH 给药后24 h 进行引产或剖腹产。应用LMWH 期间必须每周监测凝血因子Xa 水平，根据Xa 水平在36 h 内对抗凝药物剂量进行调整，并且在进行区域麻醉前活化部分凝血活酶时间应在正常范围［34］。

4.2 靶向治疗目前临床上使用的靶向药物主要有内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5 抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、前列环素类似物及前列环素受体激动剂等。内皮素受体拮抗剂和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂属于妊娠X 类药物，禁用于妊娠合并PAH 患者，妊娠前服用该类药物者在发现妊娠时应立即停止使用。目前尚无妊娠期应用他达拉非治疗的报道，磷酸二酯酶5 抑制剂西地那非是妊娠期用药的首选，作为与前列环素类似物的联合治疗，或者如果作为单药治疗，则限于右心室功能正常和肺血流动力学接近正常或拒绝前列环素类似物治疗的患者。如果使用磷酸二酯酶5 抑制剂单药治疗，需要密切随访恶化情况［21］。曲前列尼尔能有效降低肺小动脉阻力，改善肺部氧合，同时对体循环影响较小。张美玲等［35］报道1 例妊娠合并先天性心脏病伴重度肺动脉高压的孕妇产前产后均持续中心静脉泵入曲前列尼尔，使用过程中未出现不良反应，且对新生儿未产生影响。KHAN等［36］报告了司来帕格用于治疗1例拒绝接受前列环素静脉注射治疗的妊娠期重度PAH患者。该患者在整个怀孕期间保持稳定并产下一名健康女婴，分娩方式为剖宫产，然而，她在分娩后13 d 由于心脏衰竭恶化而死亡。目前妊娠合并PAH 患者在妊娠期间使用靶向药物并不多见，早期使用靶向药物、靶向药物治疗时间长短、是否联合治疗与预后有关，靶向药物治疗不充分可能影响治疗结局［24］。妊娠前已经接受靶向治疗的患者，若无药物禁忌可继续治疗，若妊娠期间诊断PAH，尚无关于序贯治疗或是起始联合治疗的预后效果对比。妊娠合并PAH 者妊娠期靶向药物的应用仍需更多循证医学证据支持。

4.3 肺血管扩张试验阳性的治疗对于肺血管扩张试验阳性的患者，使用钙通道阻滞剂可改善预后。高剂量钙通道阻滞剂长期治疗与持续血流动力学反应和生存率改善相关［37］。在妊娠期间使用钙通道阻滞剂被认为是安全的。常用的钙通道阻滞剂有硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平。WESTPHAL等［38］报告1 例37 岁妊娠合并PAH 患者应用氨氯地平20 mg 每天1 次治疗，症状明显缓解且mPAP较前下降。

4.4 多学科团队治疗专业的肺高血压中心组建由产科医生、呼吸科医生、心脏科医生、麻醉科医生、风湿免疫科医生、心脏外科医生、新生儿科医生、ECMO 团队和重症监护科医生组成的多学科团队（multidisciplinary team， MDT）［34，39］。由MDT 进行管理，详细告知此类患者病情风险，制定治疗计划。在整个妊娠期间实施PAH 药物治疗和一系列临床评估，多学科和量身定制的妊娠PAH管理，强调优化分娩前的右心功能，获得良好的临床结果［40-41］。妊娠合并PAH 患者应早期转诊至专业的三级肺高血压管理中心，至少每隔1 个月或2 个月结合症状、体征、血浆BNP 水平、心肌酶值、超声心动图及肺动脉压力等进行心功能的综合评估。由多学科团队提出适当建议，制定详细的妊娠计划［19］。研究［27，42-43］表明实施MDT 降低了妊娠合并PAH 患者的紧急剖腹产率和心力衰竭发生率，有希望改善妊娠合并PAH 孕妇的结局。与以往的研究相比，围产期MDT 治疗可提高PAH 患者的生存率［44］。

5 妊娠管理

根据2016 中华医学会指南心脏病妊娠风险分级Ⅰ级且心功能Ⅰ级者如有良好的监护条件可妊娠至足月，若发生严重心脏并发症或心功能下降则提前终止妊娠；心脏病妊娠风险分级Ⅳ级者，应充分告知病情，根据医疗条件、患者及家属意愿等综合考虑是否终止妊娠；心脏病妊娠风险分级Ⅴ级者属妊娠禁忌证，一旦诊断需要尽快终止妊娠［5］。终止妊娠时机尚无统一定论，但重度PAH 早期终止妊娠心功能可以得到一定程度的改善［31］。如患者不能再耐受或发生胎儿窘迫，应随时终止妊娠［45］。对于PAH 病情稳定且胎儿发育良好的孕妇来说，最佳分娩时间还有待确定［46］。有研究表明，妊娠28 周或之后患者的心脏事件发生率为34%，是妊娠28 周之前患者的两倍（17.8%），并且在28 周之前选择终止妊娠的患者中没有产妇死亡［19］。终止妊娠的方式需要具体分析，需综合考虑孕产妇的心功能分级及妊娠风险分级，对于妊娠合并PAH 患者存在产科剖宫产指征或心功能等级达到或超过Ⅱ级者，建议选择剖宫产终止妊娠［5］。在重度PAH（包括艾森曼格综合征）中建议剖宫产［34］。剖宫产可避免子宫收缩和疼痛导致的血流动力学不稳定，但剖宫产应在专业的多学科团队指导下进行［22］。应结合临床实际情况评估患者手术风险，减少剖宫产围产期并发症。对于心功能分级Ⅰ或Ⅱ级且病情控制平稳的患者，也可考虑阴道分娩，阴道分娩可减少感染及出血几率，但阴道分娩时产程过长、Valsalva 动作、子宫收缩、疼痛、交感神经激活以及分娩过程中的应激相关反应可增加心输出量、耗氧量和肺动脉压力，这可能会进一步加重原有的右心衰竭。因此如果计划阴道分娩，可考虑辅助阴道分娩，以缩短分娩时间并降低延迟分娩的风险［47］。

6 麻醉选择

对于心脏情况允许阴道试产的产妇，早期实施分娩镇痛是有利的。如无禁忌可首选硬膜外镇痛方式，也可以选择蛛网膜下腔与硬膜外联合镇痛。硬膜外阻滞麻醉是目前妊娠合并心脏病患者剖宫产手术的主要麻醉方法之一［34，38］。CORBACH等［49］的研究中5 例妊娠合并PAH 患者在脊髓麻醉下行剖宫产术且未发生不良结局。但只有罕见的有力证据［50-51］表明全身麻醉会显著增加孕产妇死亡率。全身麻醉适合有凝血功能障碍、使用抗凝或抗血小板药物、穿刺部位感染等椎管内麻醉禁忌证者等情况。硬膜外麻醉可缓慢滴定至所需的感觉阻滞水平，不容易导致显著的血流动力学恶化［52］。潘丽峰等［53］研究妊娠合并肺动脉高压产妇125 例表明妊娠合并PAH 患者剖宫产术中使用腰麻-硬膜外联合麻醉更有利于稳定产妇的血流动力学并降低炎症因子表达。有研究［54］表明，无论是椎管内麻醉（包括硬膜外麻醉和腰硬联合麻醉）还是全身麻醉，麻醉后收缩压和舒张压均较麻醉前明显降低，但椎管内麻醉对血流动力学的影响较轻，可有效避免剖宫产术中胎儿出生导致孕妇血压快速下降。

7 分娩后管理

在终止妊娠时和产后回心血量急剧增加，使血流动力学发生较大变化，可导致心功能下降，甚至发生肺高血压危象和急性心力衰竭。产后需密切监测生命体征、心电图和脉搏血氧饱和度［55］。大多数死亡发生在分娩后数小时或数天内的围产期或产后期间，这突出表明在分娩后数天内进行密切监测管理的重要性［22］。分娩后应继续PAH靶向治疗及右心衰竭治疗，一项回顾性研究［56］发现产后期间快速上调静脉注射曲前列尼尔联合口服西地那非对于重度肺高压危重产妇是安全有效的。但PAH 靶向治疗期间母乳喂养仍需更有力的数据来证明其安全性［57］。妊娠合并PAH 患者在产后24 h 若子宫收缩好、无明显出血倾向，应继续抗凝治疗［5］。产妇出院后应定期至专业的肺高血压管理中心随访评估，评估项目应包括超声心动图、BNP/NT-proBNP、动脉血氧饱和度、6MWD 等，有条件者可行右心导管检查术评估PAH 程度，根据检查结果进行危险分层，指导制定个性化诊疗方案。

8 展望

目前妊娠合并肺动脉高压是全球范围内的研究热点。近年来妊娠合并肺动脉高压多学科的建立，经过全面了解患者实际情况，选择最优诊疗方案，产妇和胎儿的发病率和死亡率比预期降低，但预后仍差。此类患者的预后取决于早期诊断，早期治疗，妊娠期间个体化的治疗方案以及多学科综合管理。PAH 靶向药物治疗对妊娠合并PAH患者的预后有所改善，但靶向药物费用较高，致使依从性差，长期治疗效果差。目前的临床试验多为单中心、小样本回顾性研究，治疗结果存在局限性，尚需进一步的、多中心、多样本深入研究。因妊娠期间药物应用受到限制，故可用的靶向药物较少，希望未来有更多的关于治疗妊娠合并PAH的新型药物研究，以期寻求更多的治疗方法，改善此类患者生存质量。

【Author contributions】XU Yunyan designed and wrote the article；ZHANG Can participated in the writing of the article； CHANG Kaili，LIU Wei， and ZHUO Qian participated in the revision of the article；LI Shengling and HE Zuyi participated in the organization of formats；DAI Hailong is responsible for the conception， quality control， and proofreading of the article， and is responsible for the overall article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.