多模态磁共振预测乳腺癌淋巴结转移状态的研究进展

石夕冉 王恒 何力兵 邱志强 李泓箭 徐晓雪

川北医学院附属医院放射科（四川南充 637000）

乳腺癌（breast cancer）是女性最常见的肿瘤，根据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer， IARC） 2020 年研究表明乳腺癌的发病率为11.7%，是全球发病率最高的癌症，每年新发病例高达226 万［1］。淋巴结转移是乳腺癌转移形式中最早及最常见的一种［2］，是评估乳腺癌患者复发和生存率最重要的指标，因此准确评估腋窝淋巴结（axillary lymph node， ALN）受累与否是乳腺癌区域分期、治疗方式的选择和评估预后的关键环节。多年来，乳腺癌腋窝淋巴结是否发生转移只能通过病理分析来确诊，最常用的方法包括腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND）以及前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB），但均有一定的创伤性，可造成局部感染、神经损伤、肩关节功能障碍、上肢淋巴结水肿、种植转移等并发症的发生，患者的长期生活质量差［3-5］。随着乳腺癌治疗精准化的不断发展，微创化的乳腺癌治疗研究的主要热点方向之一是术前准确评估是否有淋巴结转移的发生［6］。近年来，研究表明多模态磁共振（MRI）可无创地预测乳腺癌淋巴结状态［7］。多模态MRI 具有高软组织分辨率、多参数、无创性及可重复性等优势，可有效显示病灶的形态、强化方式及生物学行为等信息，被常规应用于乳腺癌的临床诊断及评估预后，为临床决策提供重要的影像依据［8-9］。本文就多模态MRI 中各指数模型及峰度扩散成像预测乳腺癌腋窝淋巴结转移的研究进展进行综述，旨在为选择临床治疗方式、手术区域、改善患者预后等提供更有指导性的参考依据。

1 单指数模型弥散加权成像

单指数模型弥散加权成像（diffusion weighted Imaging，DWI）是一种MRI 功能成像，不需要静脉注射含钆的对比剂，被广泛用于评估乳腺疾病［10］。其通过测量肿瘤内水分子的扩散运动并且量化为表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC），并以此为基础了解肿瘤的微环境和微观结构特征［11］。CHO 等［12］与KURT 等［13］的研究表明，伴有ALN 转移的乳腺癌的平均肿瘤ADC 值显著低于非转移性ALN 患者。CHO 等［12］的研究认为良性和转移组之间差异无统计学意义（P= 0.185），但ALN 的长直径、短直径和皮质厚度在良两者之间表现出显著的统计学差异（均P＜ 0.001）。而KURT 等［13］的研究结果表明非转移组ALN 和转移组ALN 之间差异有统计学意义（P＜ 0.001），以不同的ADC临界值评估是否存在腋窝淋巴结转移，结果表明ADC临界值为1.26 × 10-3mm2/s（b = 500）及1.21 × 10-3mm2/s（b = 800）时，转移性ALN的ADC值显著低于非转移性ALN 的ADC 值，灵敏度为97.7%，特异性为91.3%，是转移性ALN 状态的独立预测因子。CHOI 等［7］研究结果则表明肿瘤周围最大ADC/肿瘤区域ADC 值（OR= 72.79；95%CI：7.15 ～ 740.82）是SLN 转移的独立危险因素。除此之外，YANG等［14］的研究中，ER阳性的患者比ER阴性的患者具有更低的ADC值（P= 0.016），HER-2阳性患者比阴性患者具有更高的ADC值（P= 0.013），Ki-67 高表达的患者ADC 值低于低表达的患者（P= 0.042）。

但一篇meta 分析文章中发现［15］，日本和韩国部分研究表明ADC 值减低与腋窝淋巴结转移无显著的相关性，而中国、意大利和埃及的研究显示，腋窝转移淋巴结中DWI 的ADC 值明显降低，其原因可能是国家分层分析和MRI 机器类型不同所导致研究 结果出现了差异。总而言之，DWI 序列正在迅速发展，技术进步明显，在空间分辨率及图像质量方面得到了改善，在术前预测ALNM 具有重要意义，但尚存在诸多争议，目前仍需进一步探讨其价值。

2 双指数模型弥散加权成像

体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）是由LE 等于1986 年首次提出的一种基于DWI 的衍生技术的一种双指数、多b 值模型，IVIM 参数可以通过双指数模型分析将灌注与扩散分开，从而能够测量扩散相关参数D（反映组织扩散）和灌注相关参数，包括D*（反映伪扩散系数）、f（反映灌注部分）［16-17］。D 值（ADC slow）为单纯扩散系数，代表纯的水分子扩散运动，D*值（ADC fast）为伪扩散系数，反映组织内血流量的灌注相关单纯水分子的扩散运动或快速扩散运动，f 值为灌注分数，反映感兴趣区血容量的局部微循环内灌注相关效应与总体扩散效应的体积比率，介于0-1 之间。在一项前瞻性的动物实验中，关于IVIM 在兔模型中区分腋窝淋巴结转移和无腋窝淋巴结转移的研究结果表明转移性ALN 的ADC值和D 值显著低于非转移性ALN（均P＜ 0.001），而D*值较高（P= 0.033），f 值两组间差异无统计学意义［18］。而ZHAO 等［19］研究表明慢速ADC（D）、快速ADC（D*）和快速ADC 参数比例预测乳腺癌ALN 转移的AUC 值分别为0.814、0.803 和0.900，与无ALN 转移的乳腺癌组相比，乳腺癌ALN 转移组具有更高的快速ADC（D*）值，较低的慢速ADC（D）值。ZHOU 等［20］和LIU 等［21］的研究也表明ALN转移组的D值显著低于无ALN转移组（P＜ 0.001），ALN 转移组的D*值、f 值高于无ALN 转移组（P=0.015、P= 0.014 和P= 0.001）。虽然IVIM 参数可以反映病变内部的真实扩散，而不受灌注相关扩散的影响，但在IVIM 模型中应用高b 值会显著延长扫描时间，并增加运动和敏感性伪影，故而寻找标准的、稳定的扫描参数是未来的研究中亟待解决的。

3 拉伸指数模型弥散加权成像

双指数模型有时不能完全反映人体的弥散运动，BENNETT 等［22］于2003 年提出了一种多指数模型-拉伸指数模型（Stretched-exponential Model，SEM）。SEM假设体素内弥散系数为连续分布，并使用分布扩散系数（Distributed Diffusion Coefficient，DDC）和扩散异质性指数（α），体现体素内的弥散率和组织结构的复杂性。α 表征信号衰减与单指数行为的偏差，范围为0 到1，低α指数表示体素内水扩散异质性较高，表现为非指数扩散信号衰减，而高α指数（接近1）表示体素内水扩散异质性较低，表现为单指数扩散信号衰减。DDC 值是指将拉伸指数函数与数据进行拟合而得到的量，是水分子容积率加权的各个ADC 连续分布的部分复合参数，与ADC 值的相关性较高。如果b ×DDC ＞ 1，则α 的降低会导致作为b 值的函数信号衰减的降低。如果b × DDC ＜ 1，则相反。SUO等［23］的研究结果中乳腺癌ALN 转移组与无ALN 转移组的DDC 值与α 值差异无统计学意义，而在分子预后因素中，ER 阴性的乳腺癌患者DDC 值高于ER 阳性患者（0.77 × 10-3mm2/sec［0.18］vs. 0.68 ×10-3mm2/sec ［0.21］，P= 0.018），Ki-67 高表达患者的α 值低于Ki-67 低表达患者（P= 0.012）。拉伸指数模型可以为DWI 数据提供最佳且可重复的拟合，并且相对于双指数模型，在信噪比较低的数据集中，参数值低估情况显著减少。此外，拉伸指数模型参数被认为比从IVIM 模型导出的参数更具可重复性和可靠性［24-26］。尽管有这些优点，拉伸指数模型在乳腺病变中的应用并未受到太多关注，主要应用于乳腺疾病的良、恶性鉴别以及新辅助化疗的疗效评估以及预后评估，而对乳腺癌淋巴结转移方面的研究较少。SUO 等［27］和KIM 等［28］预测乳腺癌患者新辅助化疗（NACT）的疗效的研究中表明拉伸指数（DDC，α）参数在预测病理完全缓解（pathological complete response， pCR）方面没有显著差异。而ALMUTLAQ 等［29］和BEDAIR 等［30］研究表明pCR 在所有时间点都具有高于非pCR 的α值，在NACT 的一个周期后，pCR 的α值显著增加，这表明能够区分两组并以合理的准确性预测NACT 的疗效。

4 扩散峰度成像

DWI、IVIM、SEM 都是基于人体内的弥散运动呈高斯分布（即正态分布）来展开研究，但人体因为细胞器、细胞膜对水分子的限制等，水分子的弥散并不满足一个高斯分布，因此JENSEN 等［31］人提出了以DTI 为基础延伸出的弥散峰度成像（diffusional kurtosis imaging， DKI）以描述非高斯分布的水分子弥散。扩散峰度（K）值与组织的复杂程度有关，能够更好地表征水扩散特性，特别是对扩散不均一性敏感。平均扩散峰度（mean kurtosis， MK）是指沿着所有扩散梯度编码方向的平均表观峰度，被认为是感兴趣区内组织结构复杂程度的指标，组织复杂性程度越高，水分子扩散受限程度越明显，MK 值则越大。平均扩散率（mean diffusivity，MD）是指所有方向的扩散系数的平均值，为校准后的ADC 值［32］。在乳腺疾病中，已经探索了几种DKI 的临床应用，包括区分良、恶性肿瘤以及预测乳腺癌的预后或治疗反应［33］。LIU 等［22］研究表明ALN 转移组的MD 值显著低于非ALN 转移组（P＜ 0.001），ALN 转移组的MK 值高于非ALN 转移组（P= 0.001），IVIM 和DKI 的诊断效率均高于常规MRI。而TANG 等［34］的研究结果中ALN 受累的乳腺癌患者与无ALN 受累的乳腺癌的MD 值没有显著差异，这可能是b 值的取值范围差异导致的。MK 与MD 和ADC 相比，MK 在检测淋巴结受累、组织学分级和Ki-67 表达的乳腺癌方面表现出相对较高的AUC［35］。DKI 在中枢神经系统中的研究较多，但在乳腺疾癌的良恶性鉴别、预测腋窝淋巴结转移、新辅助化疗的疗效以及预后的相关研究相对较少， 相应的研究成果不多。

5 小结与展望

磁共振成像是诊断癌症最灵敏、最先进的成像技术，对提高癌症检测、病变特征描述和评价治疗效果至关重要，多模态MRI 不仅可以直接反映乳腺癌的影像学特征，而且可以进一步研究组织的微观改变及水分子的扩散运动以及血流灌注情况，为乳腺癌的诊断、术前局部分期和评估新辅助化疗反应提供了重要的辅助信息，具有极高的临床价值。但SEM、DKI 在乳腺癌腋窝淋巴结转移的相关研究较少，其技术还需要不断的提高与完善，未来还需要大量的研究来进一步证实其与腋窝淋巴结的相关性。

【Author contributions】SHI Xiran composed the manuscript preparation. WANG Heng， HE Libing and QIU Zhiqiang had the acquisition， analysis or interpretation of data. WANG Heng， LI Hongjian，XU Xiaoxue revised manuscript. All authors read and approved the final manuscript as submitted.