新型口服抗凝药在非瓣膜性房颤合并脑血管病中的研究进展

张曼曼 梁志刚 詹焱

1滨州医学院，滨州 256600；2青岛大学附属烟台毓璜顶医院神经内科，烟台 264000

心房颤动（房颤）是临床中最常见的心律失常，随着人口老龄化，房颤的发病率与患病率呈上升的趋势。与非心源性卒中相比，房颤相关卒中的临床结局更差，复发率、致残率和病死率更高［1］。近年来研究发现，作为非瓣膜性房颤患者预防策略中的一线用药，新型口服抗凝药不仅有华法林同样的预防卒中的疗效，且与较低的出血风险相关。尽管新型口服抗凝药在非瓣膜性房颤相关卒中预防中的作用得到一致认可，但仍有部分患者存在较大的卒中发生风险，而此类患者本身除了心源性栓塞因素外，还可能与脑血管病卒中机制相关。对于非瓣膜性房颤的患者，该文在合并颅内动脉粥样硬化狭窄的治疗选择、缺血性卒中急性期治疗启动时间，以及脑出血、微出血抗凝问题等相关研究中进行综述。

非瓣膜性房颤合并颅内动脉粥样硬化性狭窄

房颤和颅内动脉粥样硬化都是缺血性卒中的独立危险因素，而房颤合并颅内动脉粥样硬化更是增加了不良事件的风险。WASID研究结果显示，在纳入症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄的569例患者中，华法林相比阿司匹林进行抗凝治疗未降低缺血性卒中的复发率，且其存在显著的出血与不良事件，出血风险增加［2］。与此相比，SAMMPRIS研究中强化药物治疗（阿司匹林+氯吡格雷）相对降低症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄复发率50%［3］。此研究结果表明对于症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄的患者，使用氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗进行卒中预防是合理有效的。上述研究并都未纳入合并房颤的患者，对于非瓣膜性房颤患者卒中预防治疗优先选择抗凝治疗，而对于颅内动脉粥样硬化性狭窄的患者强化抗血小板治疗似乎更有效。

另有数据表明，在伴有严重颈动脉狭窄的房颤患者中，单独应用抗凝治疗可能不能降低非心源性卒中的风险［4］。虽然颈动脉粥样硬化与颅内动脉粥样硬化血运重建的方式不同，但两者可能存在相同的卒中机制，抗凝治疗的效果可能相似。鉴于联合应用抗凝和抗血小板治疗会增加出血并发症的风险，对于非瓣膜性房颤合并颅内动脉粥样硬化性狭窄的患者，联合治疗策略一直未被指南推荐。COMPASS试验二次分析结果显示，在稳定性系统性动脉粥样硬化患者中，低剂量利伐沙班（2.5 mg每天2次）联合阿司匹林（100 mg）可显著降低心源性卒中的发生率（HR：0.40，95%CI：0.20～0.78，P=0.005）［5］。 2018 年 欧 洲 心 律 协 会（EHRA）指出对于疑似大血管疾病且出血风险相对较低的非瓣膜性房颤患者，除他汀治疗外，可考虑在新型口服抗凝药基础上暂时加用抗血小板药物，但尚缺乏证据支持［6］。合并颅内动脉粥样硬化性狭窄的非瓣膜性房颤患者是否应该接受抗凝治疗和抗血小板治疗是值得商榷的，需要进一步试验以确定联合治疗的临床益处和出血风险。此外，ROCKET AF试验的亚组分析显示，新型口服抗凝药与华法林对于合并颈动脉疾病的非瓣膜性房颤患者在预防卒中方面中具有类似的安全性和有效性［7］。基于新型口服抗凝药易于保持恒定的抗凝效果且出血风险低于华法林，在合并颅内动脉粥样硬化性狭窄的非瓣膜性房颤患者卒中预防方面有必要展开新型口服抗凝药或联合阿司匹林的对比研究，明确其对该部分患者的卒中预防效果。

非瓣膜性房颤合并急性缺血性卒中

对于急性缺血性卒中合并非瓣膜性房颤的患者，早期不仅缺血性事件复发风险较高，而且出血性转化和死亡的风险也相对较高［8］，因此选择合适的抗凝启动时对患者的预后至关重要。2013年欧洲心律协会所属的欧洲心脏病学会（EHRA-ESC）根据房颤相关卒中所致神经系统损害程度推荐“1-3-6-12原则”，但该治疗原则仅基于专家意见，尚缺乏可靠的循证医学证据支持［9］。越来越多的观察数据表明，“1-3-6-12原则”可能比目前临床中启用的时间延迟，较早启动抗凝可能是安全的［10］。

2014年的VISTA研究中发现，早期（卒中后2～3 d）接受抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者缺血性卒中复发风险低于延迟抗凝（＞3 d），而症状性颅内出血风险并未增加［11］。随后进行的RAF研究认为最佳抗凝时间是是发生急性缺血性卒 中 后 的 第 4～14 天［12］。 NOACISP 研 究［13］、SAMRUAI-NVAF研究［14］以及RAF-NOAC研究［15］等前瞻性观察研究则提出在轻-中度非瓣膜性房颤相关缺血性卒中早期（大部分为卒中后3～5 d）应用新型口服抗凝药治疗与较低的颅内出血发生率相关，而延迟（卒中后＞7 d或＞14 d）应用新型口服抗凝药与较高的缺血性卒中的复发率有关。另有观察性研究发现在卒中早期（1～3 d）给予新型口服抗凝药治疗，轻-中度卒中［美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分＜8分］的非瓣膜性房颤患者发生症状或无症状颅内出血以及复发性缺血性卒中的风险都很低［16］。上述研究均已对合并轻-中度缺血性卒中的非瓣膜性房颤患者早期抗凝的疗效与安全性给予认可，临床医生往往因考虑重度卒中出血、病情恶化风险较高而延迟抗凝治疗，对于重度卒中早期抗凝是否获益仍证据不足。近期，Kimura等［17］利用日本的登记数据进行前瞻性研究发现，对于短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA），轻、中度卒中和重度卒中的非瓣膜性房颤患者，分别在第1、2、3或4天内启动早期新型口服抗凝药似乎是可行的，可以降低复发性缺血性卒中（1.7%比3.2%；HR：0.54）和系统性栓塞的风险（1.9%比3.9%；HR：0.50），并且不增加大出血风险（0.8%比1.0%）。尽管这些研究结果提示对于急性缺血性卒中合并非瓣膜性房颤的患者尽早启动新型口服抗凝药治疗是有效的，且发生颅内出血风险较低，但是仍然需要进行大型随机对照试验验乞。

最近AREST试验发现，在纳入的91例非瓣膜性房颤患者发生TIA的第0～3天、小面积梗死（＜1.5 cm）的第3～5天、中等面积梗死（≥1.5 cm，不包括整个皮质）的第7～9天给予阿哌沙班早期抗凝，TIA/卒中复发率（14.6%比19.2%，P=0.78）以及症状性出血发生率（0%比2.1%）与1周或2周华法林延迟抗凝无显著差异，但在数值上阿哌沙班组更低［18］。这项随机试验结果认为对于非瓣膜性房颤所致的TIA、小-中面积脑梗死，早期抗凝似乎不会危及患者的安全。这些发现支持正在进行的4项此类随机对照试验（表1），这些试验的结果应有助于确定非瓣膜性房颤患者发生急性缺血性卒中后启动新型口服抗凝药给药的最佳时机，以及时机是否应根据卒中严重程度而有所不同。

非瓣膜性房颤合并脑微出血

脑微出血与出血和栓塞事件发生风险增加相关，且随着脑微出血负荷增加，颅内出血风险也增加。大约28.3%的房颤患者合并脑微出血，与无脑微出血的患者相比，有脑微出血的患者发生颅内出血和缺血性卒中的风险分别增加2.04倍和78%［19］。抗凝治疗可有效减少房颤患者缺血性卒中的发生及复发，但同时也使相关出血的风险增加。脑微出血的存在使颅内出血的风险进一步加大，临床医生在面对伴有脑微出血的非瓣膜性房颤患者时，常难以抉择是否进行抗凝治疗。

HERO 研究［20］、CROMIS-2 研究［21］、IPAAC-Warfarin 研究［22］等表明，在发生缺血性卒中后口服抗凝药的非瓣膜性房颤患者中，脑微出血的存在与症状性颅内出血的风险独立相关。CROMIS-2研究还提出，症状性颅内出血的风险随着脑微出血数量的增加而增加，但未确定脑微出血数量阈值［21］。Soo等［22］进行的前瞻性研究发现，0～4个脑微出血的房颤患者抗凝后缺血性卒中的发生率低于症状性颅内出血的发生率，但在脑微出血超过5个的患者中，抗凝治疗后发生颅内出血的风险高于缺血性卒中，这与之前的荟萃分析结果相一致［23］。合并或不合并脑微出血的房颤患者，复发性缺血性卒中以及血管相关性死亡的发生率均远远高于口服抗凝药相关出血性卒中的发生率［24］。Choi等［25］在一项纳入了1 742例患者的队列研究中发现，对于发生缺血性卒中后接受口服抗凝药治疗的房颤患者，随着脑微出血负荷的增加，发生缺血性卒中、心血管事件的风险增加。即使存在脑微出血的情况下，尽管会有脑出血的风险，但抗凝治疗仍然可以使部分患者获益，而合适的抗凝药会有助于患者临床获益最大化。另有证据表明，华法林的使用与脑微出血的进展有关［26］。另外，Wilson等［21］也曾指出，在伴有脑微出血的房颤患者中，与华法林治疗相比，应用新型口服抗凝药治疗出血较少。并且Choi等［25］在亚组分析中发现，接受新型口服抗凝药治疗的脑微出血患者的卒中及心血管事件的发生率低于使用华法林的患者。目前已有小样本研究数据表明新型口服抗凝药不会增加脑微出血相关不良事件风险，但对于缺血性卒中后伴脑微出血的非瓣膜性房颤患者口服新型口服抗凝药的疗效及安全性仍缺乏大型的随机对照试验进一步明确最佳抗凝治疗方案，临床更需要个体化的诊疗策略。

对于非瓣膜性房颤伴脑微出血的颅内出血患者是否给予抗凝治疗，目前尚缺乏高质量的随机对照试验对获益和风险进行评价。Wilson等［27］曾提出对于伴脑微出血的房颤患者，若既往有脑深部颅内出血史，则可予以抗凝治疗；若为脑叶颅内出血史，则建议避免长期抗凝，应考虑行左心耳封堵术。关于此类患者的抗凝策略，需要更进一步深入的研究以明确。

非瓣膜性房颤合并颅内出血

房颤合并颅内出血的患者与非常高的缺血性卒中风险相关［28］，但是给予抗凝治疗可能会使出血进一步扩大，从而加速病情恶化。因此，为此类患者选择最佳预防卒中的方法极具挑战。既往队列研究的系统回顾和荟萃分析表明，与不抗凝相比，房颤患者颅内出血后启动口服抗凝药物治疗可以降低缺血性卒中风险，而颅内出血复发的风险相似［29］。此外，对此类患者，新型口服抗凝药可能比华法林具有更好的有效性和安全性［30］。然而，队列研究及观察性研究存在选择偏倚，需要随机对照试验加以证明。虽然SoSTART研究提出给予抗凝的患者颅内出血复发率低于预期，启动抗凝治疗可能优于避免抗凝治疗，但仍需要进一步深入研究［31］。APACHE-AF随机对照研究发现，对于抗凝相关性脑出血的房颤患者，无论使用阿哌沙班还是非抗凝治疗，卒中及死亡发生风险都很高［32］。虽然本研究结果为阴性，识别重启抗凝低风险、高获益的抗凝相关脑出血房颤患者对临床实践有重要意义，提示在未来需要更大样本量的随机对照试验来明确重启新型口服抗凝药抗凝治疗可能高风险或获益的亚组。相关的随机对照试验还在进行中，包 括 STATICH（NCT03186729）、A3ICH（NCT03243175）、PRESTIGE-AF （NCT03996772） 和 ENRICH-AF（NCT03950076）。

目前对于房颤合并颅内出血后重新启动抗凝的时间仍不明确，过早地开始抗凝治疗可能会增加颅内出血再发的风险，然而不必要地延迟重启抗凝可能会大大地增加患者栓塞事件的风险。一项来自丹麦的研究显示，房颤患者在颅内出血发生后平均34 d开始抗凝治疗者缺血性卒中、系统性栓塞及全因死亡率降低45%［33］。其他研究也证实颅内出血发生后11～30 d开始抗凝治疗是有益的。近期的一项队列研究发现，在房颤患者发生颅内出血后6～8周重启抗凝治疗呈现的全因死亡风险趋势最低［34］。此外，与华法林相比，新型口服抗凝药与减少血栓事件相关。而2020 ESC指南提出，如果已确定症状性颅内出血病因并成功治疗，则在2～4周后开始或重启口服抗凝药治疗，且优先选择新型口服抗凝药35］。目前对于合并颅内出血的非瓣膜性房颤患者抗凝及启动时间更趋于个体化和尽早进行。

小 结

新型口服抗凝药越来越多地被应用于临床，其在合并颅内动脉粥样硬化、缺血性卒中、脑微出血、颅内出血等常见脑血管病的非瓣膜性房颤患者中应用似乎是安全有效的。但目前多数证据来自观察性研究，仍需更多大样本、多中心、高质量的随机对照试验，以提供更加可靠的临床应用依据。选择合适的抗凝药以及抗凝启动时间可降低卒中复发、颅内出血风险，对临床结局产生积极的影响，提高房颤患者抗凝治疗的疗效和安全性。这就要求临床上高度的个性化和共享决策为房颤合并常见脑血管病的患者选择最佳卒中预防策略。