基于数据挖掘的中药复方专利治疗偏头痛的用药规律

刘兴华，方梦冰，林长峰，林兴栋

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，以反复发作，持续4～72 h、一侧或双侧搏动性头痛表现为主，且多发生于偏侧头部，可伴恶心、呕吐、畏光和畏声等症状[1]。2019年全球疾病负担研究结果显示，偏头痛是全球致残的第二大原因，在年轻妇女中位居第1位[2]。2017年我国头痛症病人约有4.827亿例，占总人口的34.7%，偏头痛给病人带来了沉重的心理负担，严重影响其生活质量[3]。对于偏头痛的治疗，西医推荐使用β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、曲坦类、非甾体类抗炎药(NSAIDs)等药物为主，服药后病人症状虽能缓解，但会产生不同程度的呕吐、嗜睡、疲倦等不良反应，不建议长期使用[4]。偏头痛可归属于中医学“头痛”“头风”等范畴，中医辨证论治临床效果明显[5]。国家专利数据库中公布的治疗偏头痛的中药复方多数在临床中确有疗效且广泛使用，本研究通过对国家专利数据库建库以来的中药复方治疗偏头痛的专利进行分析，以期探索其用药规律，为临床研发高效新方奠定基础。

1 资料与方法

1.1 数据来源 登录中国专利公布公告网(http：//epub.sipo.gov.cn/)，进入高级查询界面，检索时间：数据库建立至2020年12月1日；“专业类型”中勾选“发明公布”“发明授权”，“文本”名称中填写“偏头痛and中药”“偏头痛and草药”，点击查询进行检索。

1.2 纳入标准 国家专利数据库中公布的国内与治疗偏头痛相关的中药复方，方药信息完备，药物组成最少2味药以上，在基础方上随证加减的复方只保留基础方。

1.3 排除标准 主要成分为中西药混合应用的复方、中药提取物处方、中药外治复方、保健品、饮品以及食品类的专利；组方重复的专利。

1.4 数据库构建及整理 依据上述标准，筛选出符合标准的专利复方，采用双人双录入的方法，将收集到的专利复方录入Microsoft Excel 2010软件中。经双人交叉核对无误后，将Excel文件导入古今医案云平台(V2.2.3)，使用“医案标准化”模块对数据进行标准化处理。首先参照2020年版《中华人民共和国药典》[6]，若未收录则参考既往版本，若药典中未收录，则参考《中华本草》[7]及《中药学》[8]对专利复方中的药物名称进行标准化。①药名不规范，将“川贝”统一规范为“川贝母”，“荜拔”统一规范为“荜茇”等；②药物产地及炮制名称，“滁菊、杭白菊”统一规范为“菊花”等；③药物别名及俗称，如“元胡” 统一规范为“延胡索”；④对炮制方法不同而功效不同的中药分开录入，如“甘草”和“炙甘草”；⑤对于在《中华人民共和国药典》《中华本草》及《中药学》中未收录的中药，如香花菜、楔叶葎、歪头菜、天布罗、碎米柴、石香葇、山大颜等，考虑临床诊治过程中运用较少，不予录入。

1.5 数据统计及分析 ①将录入的Excel文件导入古今医案云平台(V2.2.3)，运用古今医案云平台中的“数据挖掘分析”模块对中药频数、性味归经及功效分类进行统计分析；②采用IBMSPSS Modeler 18.0 软件，运用其 Apriori 算法对中药进行关联规则分析并构建药物关联网状图；③运用 SPSS Statistics 26.0软件进行聚类分析，并进行KMO检验和Bartlett球形检验，提取其公因子，进行因子分析。

2 结 果

2.1 专利公布情况 根据纳入和排除标准，检索到中药复方专利405项，最终纳入专利280项，申请时间为1993年2月—2019年11月，按照年份统计专利数目，近9年申请的专利数占84.64%，其中2015年最多有53项，之后呈平稳下降的趋势。详见图1。

图1 国家专利数据库治疗偏头痛中药复方专利申请情况

2.2 纳入药物统计 280条专利中共包含药物602种，中药总使用频数为3 651次，单项专利中药物数目最多有52味，最少有2味，平均每首专利方中包含13.03味中药。频次≥28次的中药降序排列，共得到中药32种，其中频率≥28%的有川芎、白芷、天麻、甘草、当归、白芍、防风；对频次≥28次的中药进行功效分类，发现中药类别中频率≥15%的有4类：活血化瘀药7味、发散风寒药5味、息风止痉药5味、发散风热药5味。详见表1、表2。

表1 高频中药频次统计(频次≥28次，频率≥10.00%)

表2 高频中药功效统计(频次≥28次，n=1 845)

2.3 中药性味归经统计 对中药进行性味归经分析，四气五味依次降序排列(见表3)，药物归经依次递减排序(见图2)。可知中药复方专利治疗偏头痛中药药性以温、平、微寒为主，温热类多于寒凉类药物，五味以辛、甘、苦最多见，归经以肝、肺经最多。

表3 中药四气五味统计 单位：次

图2 中药归经统计

2.4 关联规则统计 采用SPSS Modeler 18.0 web关系模型绘制偏头痛的用药整体网络关联规则图，通过线条的粗细和虚实来表达药物链接关系的强弱变化(见图3)。然后运用该软件Apriori 模块，将支持度设置为11%，置信度为70%，最大前项数为1，共得到26条关联规则药对，详见表4，对处方中高频使用的中药进行三阶关联规则分析，将支持度设置为15%，置信度为75%，得到6对3味药组的关联规则，详见表5。相同的方法进行四阶关联规则分析，将支持度设置为10%，置信度为75%得到9对4味药组的关联规则，详见表6。提升度均设置为>1。药对关联规则分析中，最常见的为川芎-白芷、川芎-天麻等；3味药组中置信度最高的为川芎→白芍、白芷；支持度最高的为川芎→天麻、白芷；4味中药中联系紧密的为防风→羌活、白芷、川芎，细辛→羌活、白芷、川芎等。

图3 高频药物关联规则网络图

表4 药对关联规则分析

表5 三阶关联规则分析

表6 四阶关联规则分析

2.5 聚类分析 运用SPSS Statistics 26.0 系统聚类法中的二分类变量资料的Ochiai算法，对频次≥30次的30味中药进行聚类分析，生成树状聚类图(见图4)。以20为分界，分类提取树状图，结合中医理论，最终选取7个药组，详见表7。

2.6 因子分析 运用SPSS Statistics 22.0对频次≥68次中药进行因子分析，Bartett球型检验，F=290.614(P<0.001)，KMO=0.719，表明数据相关性强，适合进行因子分析。高频药物之间因子分析碎石图见图5。采用主成分分析法，进行Kaiser正态化的正交旋转法，旋转在20次迭代后已收敛；旋转后有5个主成分特征根>1，累计总方差为67.36%，载荷系数>0.4 的中药变量组成公因子，共提取出 5个公因子，详见表8。

图4 中药复方专利组方聚类分析树状图

表7 聚类分析树状图中药组合提取结果

图5 高频药物之间因子分析碎石图

表8 专利复方中中药因子分析

3 讨 论

偏头痛在中医古代文献中多被称为“偏头风”“偏正头风”“脑风”等，属于“头痛”“头风”范畴[9]。“头痛”最早见于《黄帝内经》，按病因分为外感和内伤两大类，外感以风、寒、湿、热为主，而内伤常见气、血、痰、瘀、虚，引起头部脉络不通，不通则痛；经脉失养，不荣则痛，偏头痛的治疗可依循“头痛”进行辨证论治[10]。本研究基于国家专利数据库中治疗偏头痛的专利复方，运用关联规则分析及复杂网络分析等统计分析方法对其进行数据挖掘。

本研究检索结果显示，280条专利中共包含药物602种，高频药物(频次≥28次)共32味，总计使用1 845次，占总频次(3 651次)的50.53%，可见治疗偏头痛的用药较为集中，其功效多为活血化瘀、祛风解表、息风止痉类，根据中药性味归经统计，用药整体以辛温类药物为主，入肝经居多，辛以散之，温以通之，正合不通则痛，不荣则痛之病机，而频次分析中前3位的药物为川芎、白芷、天麻。川芎活血行气、祛风止痛，上行巅顶，下走血海，旁通四肢，为血中气药，头痛之要药[8]，其有效成分川芎挥发油可通过提高痛阈值，拮抗钙离子，降低外周血内皮素、5-羟色胺含量等，从而有效治疗偏头痛[11]。白芷解表散寒、祛风止痛、宣通鼻窍、燥湿止带、消肿排脓，实验表明，白芷挥发油在体内可通过增加中枢脑干促阿片-黑素细胞皮质素原(POMC)信使RNA表达的阳性细胞数量以及内源性镇痛物质的含量，进而激发内源性镇痛机制而产生镇痛作用[12]。天麻息风止痉、平抑肝阳、祛风通络，《本草汇言》记载：“天麻主头风，头痛，头晕虚旋，癫痫强痉”，其有效成分天麻素通过下调血清一氧化氮(NO)、降钙素基因相关肽(CGRP)、内皮素水平以减轻神经源性炎症反应和脑血管挛缩，从而改善偏头痛病人的临床症状[13]。

为了探究药物之间的配伍规律，本研究进行了2味药、3味中药和4味中药的关联规则分析，以获知专利复方中常用的角药和药对。从药对关联规则来看，以川芎为主，配与其他高频用药，再次凸显川芎治疗偏头痛的首要地位，其中支持度最高的药对为川芎→白芷，支持度为43.21%，置信度为83.47%，可知川芎→白芷为治疗偏头痛的基本药对，二药合用，血旺能载气、气足能生血，从而使活血通络、祛风散寒之效倍增[14]。现代药理研究亦表明，川芎、白芷合用能增强其有效成分溶出[15]。其中有37个化学成分与头痛治疗息息相关，可通过调节5-羟色胺或作用于炎症相关靶标等多种途径治疗头痛[16]。支持度较高的药对还有川芎→天麻、川芎→甘草、川芎→当归、川芎→白芍、川芎→防风、川芎→细辛，而在三阶、四阶关联规则结果显示，专利复方常在川芎、白芷的基础上与祛风解表药、息风止痉药、补血药合用，即活血祛瘀、解表祛风，又养血息风，散收相合，以达活血不伤血，祛邪而不伤正的目的，符合临床用药经验。进一步总结常用药对，可归纳出川芎、白芷、羌活、防风/细辛组合，可视为治疗偏头痛的主要配伍。

聚类分析有助于发现隐性配伍规律，因子分析则可筛选出方剂中主要发挥作用的药物组合或单药[17]。C1聚类方中含有红花、桃仁、当归、地黄、赤芍，为桃红四物汤加减，发挥活血养血的功效，《临证指南医案》曰：“大凡经主气，络主血，久病血瘀。”气滞血瘀与偏头痛的发病关系密切，活血化瘀为偏头痛的主要治法之一，临床研究表明，桃红四物汤能通过改善血液流变性、增加脑血流量等起到治疗偏头痛的作用，其效果优于盐酸氟桂利嗪胶囊(西比灵)[18]。若兼有内风斡旋，经络阻滞，可考虑合用C6聚类方，地龙、钩藤平肝息风，葛根解肌，延胡索行气止痛，《本草纲目》记载延胡索：“能行血中气滞，气中血滞，专治一身上下诸痛”。诸药相合以达通经活络止痛之效。C2、C4所得聚类方与因子F1、F3、F4所得规律相似，含有川芎、白芷、细辛、羌活、防风、荆芥，此为川芎茶调散加减，“风为百病之长”“高巅之上，唯风可到”，清代汪昂的《医方集解》：“此足三阳药也，羌活治太阳头痛，白芷治阳明头痛，川芎治少阳头痛，细辛治少阴头痛，防风为风药卒徒，皆能解表散寒，以风热在上，宜于升散也。头痛必用风药者，以巅顶之上，唯风药可到也。”而现代网络药理学研究亦表明，川芎茶调散可能通过多条通路调控炎症反应、血管收缩等生物过程进而治疗偏头痛[19]，可知风邪外袭所致偏头痛，以解表祛风止痛为其治法，选用川芎茶调散加减。若风邪夹痰，阻于经络，可合用C7聚类，“全蝎、僵蚕、蔓荆子”，即牵正散加减，以达祛风化痰、通络止痛之功。C3中白芍、柴胡、甘草、香附为经典名方散偏汤中行气开郁、柔肝止痛的关键配伍，柴胡、香附行气开郁，芍药配甘草酸甘化阴，缓急止痛。因子F2与此相似均以调肝柔肝为关键。C5“天麻、茯苓、半夏”中，既包含经典名方二陈汤中茯苓与半夏的配伍，燥湿化痰与利水渗湿相合，合朱丹溪“燥湿渗湿则不生痰”之理，又提醒运用天麻平肝息风，考虑到内风为头痛的致病因素，而从肝论治。此聚类考虑痰湿为其关键致病因素，聚湿化痰，内阻脉络，不通则痛，顾燥湿化痰为关键。单药因子F5甘草，考虑其调和药性作用，临床意义不大。本研究发现专利复方治疗偏头痛中多以活血化瘀、解表祛风、行气开郁、燥湿化痰为配伍原则，反映出偏头痛的核心病机为本虚标实。

本研究基于国家专利数据库共纳入280首专利复方，借助古今医案云平台及SPSS软件，进行频数分析、性味归经统计、关联规则分析、聚类分析、因子分析等方法统计研究，得出近25年治疗偏头痛的专利复方用药规律，结果有一定的创新性和实际价值，为研发高效新方治疗偏头痛奠定前期基础。但因为大部分专利复方证型信息欠缺、部分未标明用药剂量只标明份数，且专利中并未对偏头痛临床分期治疗加以区分，导致结果具有一定的局限性。除此之外，我国中药专利申请的创新水平较低，以简单模仿和低级重复为主，多为改进型发明，甚至个别方案是不成熟的初步想法[20]。这些均使研究的可靠性和精确性不足，需要今后进行更全面深层次的研究。