参麦注射液通过MAPK通路改善心源性休克VA-ECMO治疗撤机后病人的心脏保护作用研究

胡延磊，冯 涛，丁付燕

心源性休克(cardiogenic shock，CS)是指心脏排血量较低引发的状况，严重威胁病人的生命[1]。心源性休克多数是由于急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)引起的较为严重的并发症[2]。该疾病往往会引起多个脏器的功能损害，甚至会造成严重的内环境紊乱，疾病的发展较为迅速，属于预后较差的一种疾病类型[3]。特别是在 AMI合并心源性休克病人中，即便及时进行了血管再通，病人的死亡率仍旧高达40%～50%[4]。另外，脑卒中病史、AMI、肾脏损伤等也是心源性休克病人预后差的原因[5]。静脉-动脉体外膜肺氧合(veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO)是目前治疗心源性休克的主要方法，能够有效改善心源性休克病人的心功能相关指标，降低心源性休克病人的死亡率。但VA-ECMO病人撤机后仍有不同程度的心脏损伤[6]。以往的研究表明，参麦注射液具有明显的抗心源性休克和VA-ECMO治疗撤机后的心肌保护功能[7]。

参麦注射液主要是由人参、麦冬提纯炼制而成，有效成分有人参皂甙、洋参皂甙、洋参黄酮等，对休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、中性粒细胞减少症等疾病有很好的治疗效果[8]。在临床上，可以预防各种原因引起的心肌细胞损害。参麦注射液还可以改善慢性心力衰竭和冠心病病人的心功能[9]，有效保护心肌细胞的缺氧损伤[10]。韩利文等[11]通过网络药理学分析表明，参麦注射液治疗冠心病的作用靶点包括丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)。有研究显示，参麦注射液能够抑制细胞因子风暴，达到维持心脏功能的平稳转态的目的[12]。本研究探讨参麦注射液改善心源性休克在VA-ECMO治疗撤机后的心脏保护作用的分子机制，以期提高心源性休克的治疗效果，减轻心脏损害程度。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年9月—2021年9月于我院进行VA-ECMO治疗的心源性休克病人30例，心源性休克诊断标准：病人收缩压短时间内下降至90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，舒张压下降至60 mmHg以下，或者平均动脉压的下降超过30 mmHg，病人的尿量低于0.5 mL/(kg·h)[13]。分为观察组与对照组，每组15例。观察组与对照组性别、年龄、心率、收缩压、舒张压、伴随疾病比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究获得我院伦理委员会审批。

表1 两组一般资料比较

1.2 病例纳入标准 ①在我院诊断为心源性休克，并进行VA-ECMO治疗；②病人家属知情同意并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①心源性休克伴随肿瘤、甲状腺、精神系统相关的疾病者；②由于贫血、感染性疾病、过敏等其他原因所致的休克；③在本研究进行前6个月内发生过颅脑出血；④肝肾功能不全者；⑤心室的主动脉膜无法正常运行[14-15]。

1.4 治疗方法 观察组与对照组病人均采用常规心电监护、及时监测血压波动情况、吸氧以缓解心脏缺氧、补充血容量以缓解心脏缺血、地高辛药物以减轻心力衰竭、多巴胺以增加心脏排血量、去甲肾上腺素以急救补充血容量及缓解心脏缺血、溶栓治疗等。观察组加用参麦注射液(宝鸡六盘韵生物科技有限公司)50 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉输注。两组均治疗2周。

1.5 观察指标

1.5.1 一般资料 比较两组一般资料，包括性别、年龄、心率、收缩压、舒张压、伴随疾病等。

1.5.2 多普勒超声心动图检测 应用多普勒超声心动图测定观察组和对照组病人治疗前、治疗2周后的左室收缩功能，包括心率、血压、左心室收缩末期容积(LVESV)、左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室射血分数(LVEF)。

1.5.3 MAPK、磷酸化MAPK(p-MAPK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)检测 于治疗2周后，采集观察组与对照组病人的静脉血5 mL，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(潍坊祺翔生物科技有限公司生产，型号：96T)检测血液中MAPK、p-MAPK水平。分别于治疗前、治疗2周后检测观察组和对照组病人CK-MB、cTnI水平，应用CK-MB的ELISA试剂盒(科顺生物科技股份有限公司生产，型号KS12296)、cTnI的ELISA试剂盒(泉州市睿信生物科技有限公司生产，型号：48T/96T)进行检测。

2 结 果

2.1 两组治疗2周后心率、血压比较 治疗2周后，两组心率、收缩压、舒张压比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗2周后心率、血压比较(±s)

2.2 两组治疗前后左心室功能相关指标比较 两组治疗前LVESV、LVEDV、LVEF比较差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后LVESV、LVEDV、LVEF均优于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后左心室功能相关指标比较(±s)

2.3 两组治疗前后CK-MB、cTnI水平比较 两组治疗前CK-MB、cTnI水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CK-MB、cTnI水平较治疗前升高，但观察组升高幅度小于对照组，治疗后CK-MB、cTnI水平低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后CK-MB、cTnI水平比较(±s)

2.4 两组治疗后MAPK、p-MAPK水平比较 观察组治疗后MAPK、p-MAPK水平低于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组MAPK、p-MAPK水平比较(±s)

3 讨 论

由于人口老龄化加剧，在过去10年中，AMI引起心源性休克的发病率明显增加，尽管心血管疾病的管理取得了进展，但死亡率仍然很高。近 50%的病人在 90 d内死亡[16]。从分子机制上看，心源性休克不仅是收缩期心肌功能突然下降，而且是多器官功能障碍综合征，常伴有全身炎症反应、细胞代谢紊乱[17]。多器官衰竭是循环分子的来源，例如肌钙蛋白、肌酐和清蛋白。循环分子对心源性休克的诊断具有重要价值。组织学和细胞学技术的进步为全身炎症和心脏终末期器官衰竭的临床表现提供了更全面的分子谱，并从单一的临床心电图、心脏颜色和放射学信息转向生物标志物研究[18]。VA-ECMO 是心源性休克的一种有效治疗方法。然而，左心室后负荷的增加会进一步降低血压和肺水肿[19]。参麦注射液治疗心源性休克疗效显著，且能够保护病人的心肌细胞[20]。但其治疗心源性休克及对心脏的保护作用机制还暂不明确。既往有研究显示，MAPK是参麦注射液治疗心源性休克的主要靶点之一[21]。本研究着重探讨参麦注射液通过MAPK通路改善心源性休克在VA-ECMO治疗撤机后的心脏保护作用。

在心源性休克发生后，病人的心率、血压均会出现一定程度的下降趋势[22]。本研究结果显示，经参麦注射液治疗后的心源性休克病人心率、血压明显得到改善，且优于常规治疗的病人，LVESV、LVEDV、LVEF也优于常规治疗的病人。这与Li等[23]研究结论相符。Li等[23]研究显示，采用参麦注射液治疗后，病人心功能有明显的提高，并且血压、心率明显恢复正常。参麦注射液中的人参能够起到补气的作用，麦冬养阴复脉，该药物能够有效调节心源性休克病人的血压，促进微循环，使大脑皮质、血管和呼吸中枢兴奋。参麦注射液具有抗休克、稳定血液循环、促进血压恢复的作用，且安全性较好，对于AMI并发心源性休克有很好的治疗效果。

血清CK-MB、cTnI水平对于心源性休克病人心肌细胞损伤有关键的预示作用，在经过一系列治疗后，CK-MB、cTnI水平的提高与心源性休克病人的预后呈负相关[8]。本研究结果显示，两组治疗后血清CK-MB、cTnI水平明显较治疗前升高，但参麦注射液治疗的病人CK-MB、cTnI水平低于常规治疗的病人。说明参麦注射液能够促进心肌细胞的修复，减少心肌损害。这是由于参麦注射液可通过降低细胞膜 Na+-K+-ATP酶的活性，使 Na+离子与Ca2+离子交换，从而促进了Ca2+的内流，进而增强心肌的收缩力，不仅改善了心肌功能，修复心肌细胞，提高LVEF，增加心脏的搏出量，还能够有效改善微循环[24]。

既往研究显示，MAPK为参麦注射液治疗心源性休克的调控通路之一[25]。为进一步探究参麦注射液改善心源性休克及保护心肌细胞的具体机制，采集血液检测MAPK、p-MAPK水平，结果显示，观察组治疗后MAPK、p-MAPK水平明显低于对照组，说明参麦注射液可能通过降低MAPK水平改善心源性休克及保护心肌细胞。

综上所述，参麦注射能够明显降低MAPK水平，改善病人CK-MB、cTnI水平，并可使心肌细胞得到保护，能够改善病人LVESV、LVEDV、LVEF、心率、血压等指标。参麦注射液在VA-ECMO治疗结束后，可调节 MAPK途径，改善心源性休克，从而对心脏起到一定的保护作用。但本研究具有局限性，如参麦注射液中作用的靶点及通路较多，还可能干预其他通路，从而发挥保护心脏的作用及改善心源性休克。这些还需要大量细胞实验、动物实验等进一步验证。