温肾强心方治疗阳虚水停夹瘀型心肾综合征的临床研究

李刘英，朱凤亚，车德亚，杨兰英，曹成建

心肾综合征(cardiorenal syndrome，CRS)被定义为心力衰竭(heart failure，HF)与肾功能不全相互影响、互为因果、同时并存的病理状态，由一个器官的急性或慢性的功能障碍引起另一个器官的急性或慢性的功能障碍，最终均可使机体多系统、多脏器功能严重受损[1]。研究发现，1/4的急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)病人存在重症肾功能不全，心脏病和肾脏病之间的交互作用导致心脏和肾脏功能加速恶化，从而增加死亡率[2-3]。相关数据显示，29.7%的急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)病人常合并急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)，而35.1%的急性肾损伤病人同时合并心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，50%的慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)病人最终死于心血管疾病[4]。而CRS的发病机制尚不清楚，且治疗成本高昂，效果不佳，预后较差。如何在CRS的诊治方面寻找切入点、平衡点，改善CRS病人的心肾功能，防控该疾病的发生及进展，提高生活质量，降低再住院率及死亡率，是目前亟待解决的问题[5]。因此，本研究在常规治疗基础上加用温肾强心方治疗阳虚水停夹瘀型CRS，观察其临床疗效。

1资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2019年10月就诊于自贡市第一人民医院的CRS病人80例，按照随机数字表法分为治疗组与对照组。治疗组40例，男28例，女12例，年龄(71.33±7.52)岁； 对照组40例，男26例，女14例，年龄(70.57±9.24)岁。两组年龄、性别、美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级情况及基础疾病比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入标准 ①符合Ⅱ型和Ⅳ型慢性CRS的病人[6]；②参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南》及《实用肾脏病学》关于心力衰竭和肾功能不全的诊断标准[7-8]；③NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级[9]；④阳虚水停夹瘀型的中医证候诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]；⑤15 d内未服用过任何中药。

1.3 排除标准 ①Ⅰ型、Ⅲ型及Ⅴ型CRS者；②已进行血液透析者；③严重血流动力学不稳定者及重症感染者；④过敏者或已知对多种中西药或食物过敏者；⑤拒绝口服中药制剂或拒绝服用本研究中相应药物者；⑥妊娠期及哺乳期女性；⑦因存在意识障碍、精神疾病等不能进行交流和评估病情者；⑧15 d内曾服用过中药。

1.4 治疗方法 对照组给予西药常规对症治疗，包括：①利尿剂、β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)拮抗剂、洋地黄类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类药物[11]；②降压治疗；③维持水电解质、酸碱平衡等基础治疗。

治疗组在对照组的基础上联合使用温肾强心方，组方：葶苈子30 g，淫羊藿30 g，太子参30 g，黄芪30 g，女贞子20 g，淫羊藿20 g，山萸肉15 g，川芎15 g，赤芍15 g，泽泻15 g，白术15 g，茯苓15 g，红花12 g，桃仁12 g，猪苓12 g，桂枝10 g。以上中药饮片水煎，每日1剂，分3次服用，每次100 mL，饭后温服，两组均观察4周，中药饮片均由自贡市第一人民医院中药房按照医嘱要求统一提供。

1.5 观察指标 观察两组治疗前后中医证候积分、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)、血清胱抑素C(cystatin C，CysC)及超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平变化。

1.6 疗效评定标准 参照尼莫地平法计算积分变化值(%)判定中医证候疗效，即疗效指数=[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%，并结合NYHA心功能改善情况制定疗效标准。显效：治疗后中医主要症状和次要症状明显改善，中医证候积分减少≥70%且NYHA分级改善≥2级；有效：治疗后中医症状均有好转，中医证候积分减少30%～<70%且NYHA分级改善1级；无效：治疗后中医症状无明显改善，甚至较治疗前恶化、加重，证候积分减少<30%，NYHA分级改善未到1级。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组与对照组总有效率分别为95.0%和80.0%，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.114，P<0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后中医证候积分、hs-CRP比较 两组治疗前中医证候积分及hs-CRP比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组中医证候积分和hs-CRP均较治疗前降低(P<0.01)，且治疗组降低程度优于对照组(P<0.01)。详见表 3。

表3 两组治疗前后中医证候积分、hs-CRP比较(±s)

2.3 两组治疗前后心功能比较 两组治疗前心功能各项指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组LVEF较治疗前升高，LVEDD、LVESD及BNP较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.01)；治疗组治疗后LVEF高于对照组，LVEDD、LVESD及BNP低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表4。

表4 两组治疗前后心功能指标比较(±s)

2.4 两组治疗前后肾功能指标比较 两组治疗前肾功能各项指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组GFR水平较治疗前升高，Scr、BUN、CysC水平较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.01)；治疗组治疗后GFR水平高于对照组，Scr、BUN、CysC水平低于对照组(P<0.01)。详见表 5。

表5 两组治疗前后肾功能指标比较(±s)

2.5 不良反应和毒副作用 在整个治疗的过程中，两组病人均未出现明显的不良反应和毒副作用，如呕吐、眩晕、心律失常、低血压、休克、电解质紊乱等。

3 讨 论

3.1 “心肾相交”中医理论 从中医学角度看，CRS的发病关键在于心肾不交，而传统医学中并无“心肾综合征”这一病名，但因症状各异，散见于“喘证”“心悸”“水肿”“癃闭”“水气病”“喘促”“水肿”“痰饮”“癃闭”等范畴。心肾两脏为其关键病位，可涉及肝、脾、肺等其他脏腑。《备急千金要方》中孙思邈基于各大医家的论述提到：“夫心者火也，肾者水也，心肾相交，水火相济”。根据阴阳升降理论认为，心位居于上，属阳，主火，其性主动；肾位居于下，属阴，主水，其性主静。心火下降于肾，与肾阳共同温煦肾阴，使肾水不寒；肾水上济于心，与心阴共同涵养心阳，使心火不亢。心与肾，上下、水火、动静、阴阳相济，使心与肾的阴阳协调平衡，构成了水火既济，心肾相交的关系。而对CRS病因病机的认识，从古至今已逐渐形成了“本虚标实”的共识。从“心肾相交”治疗CRS，其治则重在：交通心肾、活血利水、温阳利水、补益精血、滋肾宁神、疏通经脉[12]。心肾阳虚、瘀血水饮内停为CRS基本病机，以心肾阳虚为本，瘀血水停为标。故自拟温肾强心方，重在益气温阳、活血利水。淫羊藿、女贞子、山萸肉、太子参、黄芪温补肾阳，猪苓、泽泻、白术、茯苓、桂枝、葶苈子淡渗利水，增强泻肺利水渗湿之力，助以行气利水，佐以红花、桃仁、川芎、赤芍活血化瘀，通过益气温阳活血兼以利水渗湿，能明显改善心肾功能。

3.2 CRS的相关发病机制 由于急性、慢性心血管疾病及肾脏病的发生率不断攀升，CRS患病人群也在不断增加。但目前医学界对CRS生理病理学的认识尚不明确，针对现有的机制研究进展，认为中心静脉和腹腔内压力增加、心排血量和心脏指数降低、神经激素失调、RAAS系统、交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)的过度激活及氧化应激(oxidative stress，OS)、炎症介质、贫血等因素为其关键发病机制[13-14]。

研究表明，急性失代偿性心力衰竭病人中，60%会导致腹腔内高压(intra-abdominal hypertension，IAH)超负荷并增加中心静脉压(central venous pressure，CVP)，为了保持血液流经血管系统，需要在整个毛细血管网络上形成足够的压力梯度。静脉压力升高会削弱通过肾脏血管正向血流的梯度，从而导致血流缓慢并引起充血，肾小球功能障碍和尿量减少[15-16]。RAAS在肾脏损害和心力衰竭恶化中起重要作用[17]。在心力衰竭中，由于压力感受器反射受损而引起的交感神经系统过度活动导致从肾的近髓细胞释放的肾素增加[18]。肾素的合成也受到肾小球传入小动脉的静水压力以及递送至黄斑部牙髓的氯化物减少的影响[19]。肾素升高导致血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)的产生增加，Ang Ⅱ是RAAS的主要效应肽，对心脏、肾脏和脉管系统具有多种适应不良的全身作用。此外，炎症是心血管疾病(包括动脉粥样硬化、肾病和心肌病)的发生、进展和临床后遗症中的关键机制。慢性肾脏病和心力衰竭都是慢性炎症加剧的状态，导致促炎性生物标志物的产生，在组织损伤两个器官导致细胞死亡和纤维化中起关键作用。除本研究中所观察的标志物外，肌钙蛋白(cTn)、BNP、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和TNF-α相关的凋亡弱诱导物(TWEAK)、白介素-1(IL-1)家族成员和白介素-6(IL-6)与心力衰竭和慢性肾脏病相关[20]。但仍需要进行大规模试验，以确定通过使用RAAS调节剂来长期抑制炎症对心血管疾病的影响，以及确定炎症活性标志物与心血管疾病结果之间的密切关系。

3.3 益气温阳活血利水法治疗CRS的研究现状 目前关于CRS的诊治策略，总体原则是兼顾改善心肾功能，但目前治疗的难点在于如何在减低容量负荷和保证肾脏灌注二者之间寻找平衡点。针对上述西药治疗中存在诸多争议和不确定性，且西药治疗只能针对CRS的某个方面在短时间内起到单一的调节作用，考虑到病人治疗的有效性、安全性，兼顾改善心肾功能的优势，需提供一种长期稳定有效的治疗手段。一项系统评价显示，温阳利水法联合西药治疗CRS在提高总有效率、LVEF，减小LVEDD，降低N末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)、Scr、BUN，提高GFR及改善炎症反应方面均优于单纯西药治疗[21]。周芬等[22]研究表明，运用益气温阳活血利水方治疗心肾阳虚型CRS病人，可减轻炎症反应，降低AngⅡ、生长分化因子11(GDF-11)的表达水平，改善心肾功能。赵运等[23]联合使用具有益气温阳活血利水法的中药复方治疗CRS，其临床疗效优于单用常规西医对症治疗，可降低病人血浆BNP、肾素活性(PRA)、AngⅡ、醛固酮(ALD)水平。张晶等[24]研究结果表明，益气温阳活血利水方可改善CRS病人脂质过氧化物(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶总活力(tNOS)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活力，从而调节心肾功能的氧化应激反应。刘高仁等[25]研究表明，温阳利水汤治疗急性心力衰竭合并1型CRS可发挥良好的心肾保护作用，其机制可能与其下调血清hs-CRP、D-二聚体和NT-proBNP表达有关。冯伟等[26]研究表明，益气温阳活血利水方能降低CRS病人IL-6、细胞间黏附因子-1(sICAM-1)、TNF-α、血清淀粉样蛋白A(SAA)水平，从而改善CRS病人炎症反应。此外，研究表明，益气温阳活血利水方还能减少西药不良反应，如电解质紊乱、利尿剂抵抗、脂代谢紊乱[27]。本研究从中医传统医学“心肾相交”理论出发辨证施治，在西药治疗的基础上配用温肾强心方治疗阳虚水停夹瘀型CRS病人，结果表明，温肾强心方可明显提升LVEF水平，降低LVEDD、LVESD及BNP水平；提高GFR水平，降低Scr、BUN、CysC及hs-CRP水平，改善心肾功能，降低其炎症反应。基于此，课题组将进一步完善研究设计，开展大样本、高质量的临床随机对照试验，运用代谢组学、医学生物信息学、药学等现代科学技术手段，并对其潜在的病理机制及作用靶点进行深入挖掘，以期为临床治疗提供科学的理论依据。