麝香保心丸治疗不宜进行血运重建的气滞血瘀型冠心病的随机双盲对照研究

高 健，李 军

冠心病已成为全球最常见的死亡原因，是威胁人类健康的“头号杀手”。介入治疗或搭桥手术是冠心病主要的血运重建方法。5%～10%的冠心病病人因冠状动脉病变严重、复杂或存在手术禁忌证，导致无法进行血运重建治疗，临床中将此类病人称之为不宜进行血运重建或“无选择权(No-option)”病人。不宜进行血运重建的常见原因：当冠状动脉病变严重，血运重建手术的风险大于病人健康利益时；或是血运重建存在明显手术禁忌证，如造影剂、麻醉剂等药物严重过敏反应时；由于经济因素病人及家属拒绝手术、因地域医院条件限制等外界人为因素造成病人不能进行血运重建。此类病人常常表现为不稳定型心绞痛甚至急性心肌梗死，严重影响预后。在保守治疗的方法中，除了改变生活方式，规范的二级预防治疗包括双联抗血小板、调脂、扩张冠状动脉、改善预后药物等之外，中药可能对此类病人有很好的治疗作用。在临床中对不宜进行血运重建的冠心病病人，给予中药汤剂治疗后，心绞痛症状明显减轻，病情亦稳定。本研究采用麝香保心丸联合西药常规治疗不能血运重建的气滞血瘀型冠心病病人，并通过随机对照双盲试验评价其有效性和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 选取病例来源于2017年—2019年就诊于中国中医科学院广安门医院的门诊及住院病人。采用随机双盲、平行对照试验的研究方法将符合纳入标准的病人随机分成治疗组和对照组，每组40例。本研究已通过中国中医科学院广安门医院伦理委员会审查(伦理批号：2016-129-KY-01)。

1.2 分组方法 所有纳入病例进行随机化分配。随机数字表由课题组所在单位的临床药理基地统计学专业人员提供，由SAS统计软件模拟产生。本研究全程采取双盲试验，在临床试验开始之前，将由与本试验无关的人员，按照随机号所确定的组别对试验药品进行包装设盲。试验用药将由药厂统一提供并将按照随机编码对试验药物和对照药物进行编盲包装。本研究为每位受试者准备一个应急信件，在治疗结束后通过首次揭盲，确立组别。在研究结束后再进行二次揭盲，此次揭盲确立治疗组和对照组，进一步分析临床试验结果。

1.3 样本量计算 本研究为平行设计的随机双盲对照试验。根据既往文献报道，麝香保心丸治疗组与对照组心绞痛缓解有效率分别为97.4%和75.1%。设检验水准α=0.05(双侧)，把握度=0.80，n1=n2。利用PASS 11软件通过公式计算得到样本量为n1=n2=34例。假定研究对象的失访率为10%，则需样本量n1=n2=34÷0.9=38例。最终治疗组纳入研究对象40例，对照组纳入研究对象40例，共计80例。

1.4 诊断标准

1.4.1 西医诊断标准 经过冠状动脉造影(CAG)确诊的冠状动脉左主干或三支血管严重弥漫性狭窄、钙化或扩张性病变的严重冠心病病人，由心内科和心外科医生确定不宜进行血运重建。西医诊断标准参照中华医学会心血管病学分会制定的2007年中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》、2017年《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断与治疗指南》、2015年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》、美国纽约心脏病学会(NYHA)的心功能分级方案。

1.4.2 中医诊断标准 中医诊断标准参考2002版《中药新药临床研究指导原则·胸痹》气滞血瘀证辨证要点。临床症状主要表现为胸痛，以胀痛、窜痛更为明显；胸闷，伴情志不遂；心悸气短，神倦乏力，面色暗，舌暗或有瘀斑，脉弱而沉涩。

综合来看,“粮食银行”破解了农民储粮、卖粮难题,也减轻了运营主体的资金压力,是多赢之举，其重点在于规范运作与健康经营。各地面对这一新生事物唯有超前谋划,通过政策扶持、完善监管以及各方的支持,规避一切可能出现的风险,才能引导其走上规范化道路,实现良性发展,造福广大农民。

1.5 纳入标准 ①符合上述不宜进行血运重建的冠心病西医诊断标准者；②心功能分级低于Ⅳ级；③符合上述胸痹病气滞血瘀证的中医诊断标准者；④年龄18～80岁；⑤病人或其家属签署知情同意书者。

1.6 排除标准 ①严重心脏瓣膜疾病、先天性心肌病失代偿期病人；②合并严重多器官疾病(如重度心力衰竭、重度肺或肝肾功能不全、消化道溃疡活动期、颅内出血等)病人；③结缔组织病应用大剂量激素的病人；④重症感染者；⑤恶性肿瘤病人；⑥血液病病人；⑦近3个月参加其他临床研究的病人；⑧妊娠期或哺乳期妇女；⑨可行血运重建，但因冠状动脉病变简单病人拒绝、因经济因素家属拒绝、因地域医院条件限制等外界人为因素造成病人未能进行血运重建的情况。

1.7 剔除和脱落标准 在治疗结束后，进行数据分析时。由病人服用其他药物，或其他不可抗拒因素，造成病人观察指标严重偏离实际情况，应于剔除。在治疗期间，病人不按照规定的方法用药，导致无法判定其疗效结果或临床资料不全等影响疗效或安全性判定者。

1.8 治疗方法 两组病人均接受西药基础治疗方案：给予抗血小板药物阿司匹林(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字H20050059)100 mg，每日1次，或硫酸氢氯吡格雷[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，国药准字 H20056410]75 mg，每日1次；降脂药物阿托伐他汀钙(辉瑞制药有限公司生产，国药准字J20030047)20 mg，每晚1次；单硝酸异山梨酯片(鲁南贝特制药有限公司生产，国药准字H19991039)20 mg，每日2次；酒石酸美托洛尔(阿斯利康制药有限公司生产，国药准字H32025391)12.5～25.0 mg，每日2次；曲美他嗪片(施维雅天津制药有限公司生产，国药准字H20055465)20 mg，每日3次；合并高血压病者予降压治疗，合并糖尿病者给予降糖药物治疗。

治疗组给予麝香保心丸(上海和黄药业有限公司生产，批准文号：国药准字Z31020068)每次2粒，每日3次，饭后口服；对照组给予安慰剂每次2粒，每日3次，饭后口服。两组疗程均为6个月。

1.9 观察指标 复合终点指标：全因死亡、心肌梗死、心力衰竭、脑卒中等严重的不良心血管事件；替代终点指标：因冠心病住院的次数、C反应蛋白(CRP)、B型钠尿肽(BNP)、左室射血分数(LVEF)、西雅图心绞痛量表(SAQ)评分、冠状动脉病变积分、心电图各导联ST段峰值。

1.9.1 中医证候疗效评定标准 应用尼莫地平法进行评价，具体计算公式：[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%。临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥90%；显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%～<90%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少30%～<70%；无效：临床症状、体征均无明显改善，证候积分减少<30%。

1.9.2 安全性指标 在入组后和治疗结束前，记录两组病人生命体征(如体温、血压、呼吸、心率等)、血常规、尿常规、便常规、血脂、血糖、肝功能、肾功能、不良事件。

2 结 果

2.1 两组病人一般资料比较 本研究最终纳入病人共73例，其中，治疗组37例，对照组36例。两组病人年龄、病程、合并危险因素、治疗前冠状动脉病变积分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人一般资料比较

2.2 两组治疗前后心电图各导联ST段下降值总和比较 两组治疗前心电图各导联ST段下降值总和比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗后心电图各导联ST段下降值总和较治疗前均明显减少(P<0.01)，且治疗组治疗后心电图各导联ST段下降值总和低于对照组(P<0.01)。详见表2。

表2 两组心电图各导联ST段下降值总和比较(±s) 单位：mV

2.3 两组治疗前后LVEF比较 两组治疗前LVEF比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后LVEF均明显增加，且治疗组治疗后LVEF高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后LVEF比较(±s) 单位：%

2.4 两组治疗前后CRP、BNP比较 两组治疗前CRP、BNP比较差异均无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后CRP、BNP均较治疗前降低(P<0.01)；治疗组治疗后BNP水平低于对照组(P<0.01)，两组治疗后CRP比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后CRP、BNP比较(±s)

2.5 两组治疗前后冠状动脉病变积分、中医证候评分比较 治疗前，两组冠状动脉病变积分、中医证候评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗组治疗后冠状动脉病变积分较治疗前降低，对照组治疗后冠状动脉病变积分较治疗前增加，但差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后冠状动脉病变积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后中医证候评分均较治疗前降低(P<0.01)，且治疗组治疗后中医证候评分低于对照组(P<0.01)。详见表5。

表5 两组冠状动脉病变积分、中医证候评分比较(±s) 单位：分

2.6 两组中医证候疗效比较(见表6)

表6 两组中医证候疗效比较 单位：例(%)

2.7 两组治疗前后SAQ评分比较 治疗组治疗前治疗满意度(TS)评分明显低于对照组(P<0.01)，两组治疗前躯体活动受限程度(PL)、心绞痛发作状况(AF)、心绞痛稳定状态(AS)、疾病认知程度(DP)评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后SAQ各项评分均较治疗前明显增加(P<0.05或P<0.01)，治疗组治疗后SAQ各项评分(TS除外)均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表7。

表7 两组治疗前后SAQ评分比较(±s) 单位：分

2.8 两组复合终点事件比较 在治疗及随访期间，治疗组因心肌梗死住院5例次，因心力衰竭住院3例次，1例在后期随访过程中死亡，复合终点事件发生率为24.32%；对照组因心肌梗死住院8例次，因心力衰竭住院6例次，3例在后期随访过程中死亡，复合终点事件发生率为47.22%。随访期间两组均无脑卒中发生。两组复合终点指标发生率比较差异有统计学意义(χ2=25.774，P<0.01)。

2.9 安全性监测 在治疗开始时和治疗结束时，分别对受试者的安全性指标进行检测，治疗后相关检查均在正常范围内，治疗期间无明显不良反应。

3 讨 论

3.1 不宜进行血运重建冠心病的研究进展 目前治疗冠心病的重要方法是对病人进行血运重建，主要以冠状动脉支架术和搭桥术为主。血运重建很大程度上改善了病人的远期生存质量，挽救了许多病人的生命。然而，仍有5%～10%的冠心病病人不宜进行血运重建，而且随着心血管疾病发病率升高，不宜进行血运重建的病人数也逐渐增多。流行病学研究调查显示，不宜进行血运重建的冠心病病人通常是拥有一个或多个心血管疾病的危险因素，如高血压、2型糖尿病、脂质代谢功能异常、高脂血症等，使得病人更容易产生心肌缺血，发作心绞痛，严重降低了病人的生存质量。源于此类病人合并多项心血管疾病危险因素，致使其冠状动脉病变相对更加复杂、严重，发生心血管严重并发症的概率也明显增加，通常此类病人的预后不良风险较高[1]。

当不宜进行血运重建治疗时，单纯药物保守治疗将成为此类病人的唯一选择，因此，积极的药物治疗是此类病人降低心血管疾病不良事件发生率和改善生存质量的关键环节和重要保障[2]。目前，通过循证医学研究调查，西医优化出一套常用的治疗措施，即抗血小板药物、硝酸酯类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂联合使用[3]。这套治疗措施虽然能缓解病人心绞痛症状，改善临床预后，但是病人仍有其他的不适症状，以致于这套治疗措施的综合疗效仍令病人不是非常满意。随着中医学的进步和发展，配合西药治疗的前提下，运用中医中药治疗不宜进行血运重建的冠心病，为这类特殊的病人提供了更多的治疗选择。

3.2 不宜进行血运重建的气滞血瘀型冠心病的中医认识 不宜进行血运重建的冠心病病人通常冠状动脉病变复杂、弥漫或合并高血压[4]、糖尿病[5]、高脂血症[6]、心肾功能不全[7-8]等多种慢性疾病。这些慢性疾病加剧冠状动脉狭窄，使病变呈多发性、弥漫性，最终形成冠状动脉三支病变[9]，导致病人不宜进行血运重建。冠心病归属中医学“胸痹”的范畴，其发生与寒邪内侵、饮食失调、情志失节、劳倦内伤、年迈体虚等因素相关。其他合并慢性病的发生也离不开上述因素。而合并慢性疾病产生的病邪产物，例如合并糖尿病病人多生痰湿之邪[10]、合并高脂血症病人多生瘀血阻络[11]、合并高血压病人多生肝火实邪[12]等，这些病邪产物又是重要的新生病因，旧邪与新邪相互作用，构成不宜进行血运重建的冠心病的复杂病因[13]。依据不宜进行血运重建的冠心病复杂的病因病机，结合目前临床常见冠心病的中医证型[14]，总结出不宜进行血运重建冠心病的常见证型为气虚血瘀型[15]、气滞血瘀型[16]、气虚痰瘀互结型[17]、气滞痰瘀热蕴型[18]、肾虚血瘀寒凝型[19]。其中气虚血瘀型是不宜进行血运重建冠心病的基础证型，而气滞血瘀型则为不宜进行血运重建冠心病最为常见的证型[20]。因此，本研究选取不宜进行血运重建的气滞血瘀型冠心病病人作为研究对象。

气滞血瘀型不宜进行血运重建的冠心病多见于冠心病合并高血压的病人，冠状动脉病变情况以多支血管病变以及4级狭窄程度最为多见[21]。高血压属于中医学“头风”“耳鸣”“头痛”“眩晕”的范畴，临床中高血压病常见证型为肝阳上亢[22]。肝主疏泄，性喜条达，若肝失疏泄，则阳亢火升，气机郁滞。此时若合并冠心病，气机阻滞使得心气痹阻，心阳不振，心气不足，鼓动不力，气虚无力运行脉中血液，使气血凝滞，脉络不通，引致心脉失养，胸阳失于旷达，无法温煦心脏而诱发胸痹心痛。临床中病人的症状常常表现为心胸满闷疼痛，隐隐阵发疼痛，痛有定处，入夜加重，常欲叹息，胸胁胀满，平常情绪容易激动，遇到情志不畅的时候容易引发胸痛或者加重，或有痞满不适，舌质紫暗，常有瘀点，舌下络脉迂曲，舌苔多见薄腻，脉弦涩。

3.3 麝香保心丸组成、功效及研究结果 麝香保心丸由人工麝香、人参、肉桂、蟾酥、苏合香、牛黄、冰片组成，遵循君臣佐使的组方原则。其中人工麝香具有活血化瘀、止痛的功效，为君药。人参提取物能够益气行滞，肉桂具有温阳通脉的功效，蟾酥可以开窍止痛，苏合香以芳香温通为主，四味药均为臣药，共同帮助君药理气活血、化瘀止痛、振奋心阳、温通心脉。人工牛黄和冰片具有开窍醒神、开窍止痛的功效，两者共为佐药。诸药合用，具有芳香温通、开窍止痛、益气强心的功效。因此，麝香保心丸组方用药的特点总结为：寒温并用，以温为主；通补兼施，以补为辅；疏理气机的同时又兼顾补气，活血化瘀的同时又兼顾温通心脉。芳香温通的药物不仅能快速缓解不宜进行血运重建的冠心病胸闷、胸痛等症状，同时还增加了人参提取物扶正、益气、强心的功效，避免了长久服用活血化瘀药物导致破气消气，因此适宜长期服用。

现代临床和药理研究表明麝香保心丸能够快速缓解心绞痛[23]、控制疾病危险因素[24]、防治急性冠脉综合征[25]、稳定介入术后心绞痛[26]、提高心功能[27]、改善心肌微循环[28]等多种功效。多项真实世界的试验证实麝香保心丸具有保护血管内皮的作用。徐立新等[29]临床观察研究显示，治疗组加服麝香保心丸治疗后，其血清细胞黏附分子和P选择素较对照组大幅度下降，证实麝香保心丸减少炎症细胞，防止动脉硬化进展。童嘉毅等[30]研究发现，麝香保心丸通过降低病人血清超敏C反应蛋白水平进而抑制血管内皮炎症反应，稳定斑块。黄斐斐等[31]研究发现，麝香保心丸可通过上调20-羟-二十烷四烯酸(20-HETE)调控内皮祖细胞促进心肌梗死大鼠心脏器官组织的血管新生，有助于改善心肌梗死后心功能。麝香保心丸还具有辅助调节血脂的作用。有临床研究结果显示，麝香保心丸能够有效调节病人的血脂水平，降低血清三酰甘油、总胆固醇水平，减缓冠状动脉粥样硬化的发展进程[31]。通过以上作用，麝香保心丸能够提高病人的运动耐力，减少心血管事件的发生，进而提高病人的远期预后，提高病人的生活质量。

3.4 麝香保心丸对不宜进行血运重建的气滞血瘀型冠心病的疗效评价 本研究发现，治疗组治疗后心电图各导联ST段下降值总和、LVEF、CRP、BNP、SAQ评分及中医证候评分均较治疗前明显改善；治疗组治疗后LVEF、BNP、SAQ评分及中医证候评分均明显优于对照组，说明麝香保心丸联合西药常规治疗不能血运重建冠心病(气滞血瘀证型)病人，在改善心脏功能、炎性指标、临床症状、中医证候方面效果更明显。本研究通过心电图各导联ST段下降值总和、LVEF、BNP指标评价病人的心脏功能。治疗组心电图各导联ST段下降值总和明显减少，对照组心电图各导联ST段下降值总和明显增加，表明治疗组心脏各部分心肌缺血及心肌损伤情况得到了明显改善，而对照组心脏各部分心肌缺血和心肌损伤情况没有得到有效改善，也未能有效控制，治疗组治疗后LVEF高于对照组，表明治疗组比对照组对左心室收缩功能的改善效果更加明显，治疗组治疗后BNP明显低于对照组，表明麝香保心丸联合西药常规治疗可改善不宜血运重建冠心病病人左心室收缩功能。

本研究通过CRP水平评价病人冠状动脉的炎症反应。两组治疗后CRP水平均较治疗前明显降低，但治疗后两组比较差异无统计学意义。表明麝香保心丸联合西药常规治疗可以改善不宜进行血运重建的冠心病病人的炎症状态，但是效果与单纯西药治疗效果相近。

本研究通过SAQ评分指标评价病人的临床症状改善情况。治疗组治疗后SAQ各项评分均有明显提高，且治疗后SAQ评分的幅度比对照组高。值得注意的是，治疗前治疗组TS评分明显低于对照组，但治疗后治疗组TS评分却明显高于对照组，说明通过服用麝香保心丸可以明显提高不宜进行血运重建冠心病病人的治疗满意度。麝香保心丸可以明显减轻不宜进行血运重建的冠心病病人的临床症状。

本研究通过中医证候评分及疗效评定评估判定中医证候。治疗组治疗后中医证候评分低于对照组，治疗组中医证候疗效总有效率为86.49%，高于对照组的27.78%。表明麝香保心丸可以降低不宜进行血运重建气的滞血瘀型冠心病病人的中医证候评分，改善中医证候疗效。

本研究通过记录治疗及随访期间病人因心源性导致的住院次数及死亡人数，评定长期服用麝香保心丸的临床疗效和安全性。治疗组复合终点事件发生率明显低于对照组，说明长期服用麝香保心丸的安全性较好，可减少不宜进行血运重建冠心病病人的住院次数，降低死亡风险，此结论仍需要大量样本及长期随访的研究结果进行论证。

综上所述，麝香保心丸对不宜进行血运重建的气滞血瘀型冠心病病人能有效缓解胸闷、胸痛等心绞痛症状，提高心脏功能，控制炎性指标，明显减轻临床症状，改善中医证候，长期服用安全性较好，充分证明麝香保心丸对不宜进行血运重建的气滞血瘀型冠心病的有效性和安全性。