2型糖尿病病人并发视网膜病变影响因素的系统评价

蒋 璐，郑洪伶，冉 倩，苏 琼

重庆医科大学附属第二医院，重庆400010

糖尿病视网膜病变( diabetic retinopathy，DR)是糖尿病的一种高度特异性神经视网膜和微血管并发症，也是糖尿病最严重和最常见的并发症之一[1-2]。据统计，2021年成年糖尿病病人已经达到了5.37亿人，预计到2045年，患病总人数将达到7.83亿人，其中，2型糖尿病占90%以上，我国20～79岁的糖尿病人数在全球排名居第1位，目前糖尿病已经造成了670万人死亡，相当于每5 s就有1人死于糖尿病[3]。有研究表明，12%～19%的2型糖尿病病人在早期诊断时就被筛查出患有糖尿病视网膜病变[4]。糖尿病视网膜病变不仅威胁病人的视力和生活质量，而且给家庭和社会带来了沉重的医疗和经济负担[5]。目前国内外针对减少糖尿病视网膜病变发生、延缓其发展以及改善其预后的研究报道较多，其中糖尿病视网膜病变发生的影响因素也日益受到关注。有研究显示，糖尿病视网膜病变的发生可能与多种因素有关，但其影响因素结论不一致[6-7]。因此，本研究通过对2型糖尿病视网膜病变的影响因素进行系统评价，以期更好地探讨糖尿病视网膜病变的危险因素，为制定相关的一级预防策略和针对性的诊疗措施提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

通过计算机检索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EBSCO、Willey、Springer Link、Science Direct、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(WanFang Database)中有关2型糖尿病病人并发视网膜病变影响因素的研究。英文数据库以(type 2 diabetes mellitus OR diabetes mellitus) AND (diabetic retinopathy OR diabetic complication )AND (risk factor*OR relevant factor*OR predictor OR associate factor*OR correlate* OR influence*)为检索式，中文数据库以(2型糖尿病OR视网膜病变OR糖尿病眼病OR眼底病变OR微血管)AND(影响因素OR危险因素OR相关因素OR预测因素OR发病因素OR高危因素OR原因)为检索式。检索时限为建库至2021年12月15日，检索方式包括主题词、关键词以及自由词检索。以计算机检索为主，手工检索为辅,同时采用“滚雪球”方式对检索文献的参考文献二次扩大检索以防遗漏。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①研究对象：符合世界卫生组织(WHO)1999年2型糖尿病诊断标准[8]或美国糖尿病学会(ADA)糖尿病诊断标准[9]的2型糖尿病病人，并使用2002年国际眼病学会制定的糖尿病视网膜病变分级标准[10]或确诊依据1985年第三届全国眼底病学术会议[11]推荐的统一标准并进行分期；②研究类型：病例对照研究、队列研究和横断面研究；③研究内容：2型糖尿病进展为糖尿病视网膜病变的影响因素或预测因素；④暴露因素：3项及以上临床研究报告的暴露因素，且各项暴露因素的定义基本相似；⑤中英文文献。

1.2.2 排除标准

①重复发表；②无法获取全文和原始数据无法转换与应用；③文献质量过低[纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)评分<4分]，美国卫生保健质量和研究机构(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)横断面研究偏倚风险评价标准评分<4分]；④综述、学术会议、个案报告。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究人员根据纳入与排除标准对文献进行独立筛选和提取信息，并对信息进行交叉核对，如有疑问或分歧，经讨论后决定或征求第三方的意见。在对文献进行过滤时，先阅读文题，然后进一步阅读摘要和全文，以确定是否包括在内，然后再排除明显不相关的文献。如有必要，通过电子邮件或电话与原研究作者联系，以获取不确定但对本研究具有重要意义的信息。资料提取包括作者、发表年份、研究对象、样本量、研究类型、疾病诊断方式、影响因素等。

1.4 文献质量评价

由2名研究者独立评价文献质量，如有分歧由第三方解决。病例对照研究按照NOS[12]评价标准进行评价，内容包括研究人群选择、组间可比性、暴露因素3个部分，总得分范围为 0～9 分，0～4 分为低质量，5～6 分为中等质量，7～9 分为高质量研究。AHRQ 量表用于评价横断面研究，包含 11 个问题，每个问题均用“是”“否”“不清楚”来评价，“是”计 1 分，“否”或“不清楚”计 0 分，总分 0～3 分为低质量、 4～7 分为中等质量、8～11 分为高质量研究[13-14]。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件对纳入的20个影响因素进行分析。连续性变量资料选择标准化均方差(standard mean difference，SMD)，选择95%置信区间(confidence interval，CI) 的可信度；效应结果以P<0.05为差异有统计学意义。首先进行异质性检验，若I2<50%则认为各研究间具有同质性，选择固定效应模型；若I2≥50%各研究间异质性较大，选用敏感性分析寻找异质性来源，若结果仍不同质则选择随机效应模型合并效应量。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果

通过数据库检索相关文献，初次检索获得29 923篇，经EndNote X9软件剔除重复文献；再通过阅读标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，初步纳入1 057篇文献；进一步阅读全文后，排除文献1 037篇，最终纳入20篇[15-34]。其中，中文文献12篇，英文文献8篇，涉及14 812例病人。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征(见表1)

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

本研究共纳入3篇[32-34]病例对照研究，2篇[30-31]队列研究，15篇[15-29]横断面研究。2篇[30-31]队列研究均为高质量(NOS评分7～9分)研究，3篇病例对照研究[32-34]均为中等质量研究(NOS评分为5～6分)，详见表2。高质量(AHRQ 量表评分为8～11分)的横断面研究[15-19，23，29]有7篇，其余的8篇横断面研究[20-22，24-28]均为中等质量(AHRQ 量表评分为4～7分)研究，见表3。

表2 病例对照研究和队列研究文献的质量评价 单位：分

表3 横断面研究的质量评价

2.4 Meta分析结果

本研究共纳入20篇文献，15项[16-29，33]研究报道了年龄，13项[17-19，21，23-28，30，32-33]研究报道了糖尿病病程，17项[15-27，29，31-33]研究报道了糖化血红蛋白，7项[16，21，23，25-27，32]研究报道了餐后2 h血糖，14项[16，18-24，26-27，31-34]研究报道了收缩压，5项[19，24-27]研究报道了血肌酐，15项[16-18，20-27，30-33]研究报道了三酰甘油，以上影响因素均存在明显异质性，经敏感性分析异质性未见明显改变，随后均选择随机效应模型进行Meta分析，结果显示，年龄[SMD=0.59，95%CI(0.20，0.97)，P=0.003]、糖尿病病程[SMD=0.97，95%CI(0.60，1.33)，P<0.000 01]、收缩压[SMD=0.17，95%CI(0.07，0.27)，P=0.000 7]、糖化血红蛋白[SMD=0.46，95%CI(0.29，0.64)，P<0.000 01]、三酰甘油[SMD=0.21，95%CI(0.02，0.40)，P=0.03]、餐后2 h血糖[SMD=0.53，95%CI(0.04，1.03)，P=0.03]、血肌酐[SMD=0.43，95%CI(0.20，0.66)，P=0.000 2]均是2型糖尿病视网膜病变的影响因素。见表4。

表4 2型糖尿病病人并发视网膜病变影响因素的Meta分析汇总

本研究Meta分析结果显示，吸烟[SMD=1.15, 95%CI(1.00,1.31)，P=0.05]、体质指数[SMD=-0.11,95%CI(-0.27,10.05)，P=0.18]、空腹血糖[SMD=0.05,95%CI(-0.58,0.67)，P=0.88)]、尿素氮、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血清尿酸、舒张压、糖尿病家族史、胰岛素治疗史(P>0.05)均不是2型糖尿病视网膜病变的影响因素。

2.5 发表偏倚

本研究对收缩压、三酰甘油2个指标纳入文献绘制漏斗图，其结果显示各个指标图形对称性欠佳，提示有一定的发表偏倚。详见图2、图3。

图2 收缩压发表偏倚漏斗图

图3 三酰甘油发表偏倚漏斗图

3 讨论

3.1 一般人口学资料与罹患糖尿病视网膜病变的关系

根据Meta分析结果显示，年龄和病程是2型糖尿病病人发生视网膜病变的影响因素，与既往研究结果[35]一致。对于这一结果的解释，有学者指出这是由于随着病人年龄的增长，糖尿病病程越长，其患糖尿病视网膜病变的概率也就越大[36]。Feng等[37]研究发现，发病年龄越早2型糖尿病对病人越具有攻击性，更容易出现严重并发症。同时，此类病人的血糖水平更难控制，其使用胰岛素概率更高，而高胰岛素水平会刺激动脉壁平滑肌细胞增生，甚至导致短暂低血糖发生，从而刺激儿茶酚胺释放，加重细胞内皮细胞损伤[38]，最终损伤视网膜。

本研究结果中，吸烟和体质指数不是糖尿病病人发生糖尿病视网膜病变的影响因素，但国内外学者对于这2个因素尚存诸多争议。Hammes等[39]使用世界卫生组织(WHO)体质指数30 kg/m2的临界值，通过单变量分析确定视网膜病变的时间差异，并发现肥胖亚组的视网膜病变风险显著增加。因此，不难发现体质指数升高与糖尿病视网膜病变的进展存在关联[40]。Cai等[41]研究显示，吸烟与1型糖尿病病人糖尿病视网膜病变风险增加显著相关，但与2型糖尿病病人糖尿病视网膜病变风险降低显著相关。但国外相关研究给出了相反的结论，认为吸烟史或当前吸烟状态与糖尿病视网膜病变进展呈正相关[42-43]。其原因是因为吸烟增加了血氧血红蛋白水平，从而降低了血液携带氧的能力，这可能会减少视网膜氧输送[44]。Costa等[45]研究表明，烟草中的尼古丁对血管有收缩作用，降低了视网膜血流量，也降低了视网膜血管对高氧的自我调节能力，从而造成视网膜损伤。虽然以上机制促进了疾病的发展，但吸烟与糖尿病视网膜病变的具体发生机制的联系需要进一步的研究。

年龄和病程是2型糖尿病病人发生视网膜病变的影响因素，吸烟和体质指数是否对糖尿病视网膜病变的发生发展有影响以及对糖尿病视网膜病变的具体影响机制仍有待进一步的研究证实。

3.2 血压对罹患糖尿病视网膜病变的影响

国外有研究报道，糖尿病合并高血压的病人有着更高的糖尿病视网膜病变发生率[46]，与本研究结果一致。其发生机制可能是，一方面，高血压是引起动脉粥样硬化的基础，可造成动脉血管内皮增生、硬化、管腔狭窄甚至闭塞，从而引起视网膜缺血、缺氧、血管瘤的产生，新生血管增生最终导致糖尿病视网膜病变；另一方面，血压升高可能会损害视网膜毛细血管内皮细胞[47]。视网膜生理学研究表明，血压在糖尿病视网膜病变的病理改变中起作用，参与局部肾素-血管紧张素系统，控制血压可避免高灌注，减少过度张力引起血管剪切损伤的可能性[48]。因此，减少高灌注对内皮细胞、血管和周围组织的损伤可能有助于预防糖尿病视网膜病变[47]。在临床实际诊疗工作中，医务人员应注重对糖尿病病人进行有关血压控制的相关健康指导，旨在疾病早期预防和控制糖尿病视网膜病变等相关并发症的发生。

3.3 血脂对罹患糖尿病视网膜病变的影响

血脂代谢紊乱是否与糖尿病视网膜病变有关，目前存在着争议。本研究显示，三酰甘油是糖尿病视网膜病变的危险因素，与Mathur等[49]结果一致。Modjtahedi等[50]研究显示，高水平的三酰甘油会加重糖尿病视网膜病变的进展，增加病人失明的风险。但有研究报道，三酰甘油水平的高低与糖尿病视网膜病变的发生发展无关[51-52]。其原因可能是因为样本量的大小以及研究对象之间的差异。因此，血脂对糖尿病视网膜病变的影响还需要进一步的研究与验证。

3.4 血糖对罹患糖尿病视网膜病变的影响

控制血糖是预防糖尿病并发症的重要措施之一。糖化血红蛋白是反映既往2～3个月血糖水平的常用指标，空腹血糖、餐前血糖、餐后2 h血糖则反映短期血糖水平[53]。国外研究报道，2型糖尿病病人的糖化血红蛋白每降低1%，患糖尿病视网膜病变的风险可降低37%[54-55]。Jin等[56]研究报道，当2型糖尿病病人糖化血红蛋白低于6.4%时，5年糖尿病视网膜病变发生率明显低于糖化血红蛋白为7%病人，这意味着长期维持血糖处于正常水平在一定程度上将有助于预防糖尿病视网膜病变。本研究结果显示，餐后2 h血糖是2型糖尿病病人发生糖尿病视网膜病变的危险因素，与Takao等[57]研究结果一致。无论是监控长期血糖水平还是餐后2 h血糖，对于预防2型糖尿病视网膜病变的发生和延缓其发展皆具有重要意义。

3.5 血肌酐对罹患糖尿病视网膜病变的影响

Zhang等[58]研究发现，糖尿病视网膜病变组的血肌酐水平明显高于非糖尿病视网膜病变组，这表明血肌酐是2型糖尿病病人视网膜病变的影响因素。血肌酐对2型糖尿病病人视网膜的影响是由于血肌酐和肾小球滤过率变异性的机制相似，肾小球滤过率的变异性可能反映了在肾单位质量减少的背景下，机体本身对肾血流动力学变化的适应性差，这种血流动力学异常可能发生在全身，从而影响视网膜血管系统，最终导致视网膜血流变化和视网膜自动调节功能受损，引起2型糖尿病病人发生糖尿病视网膜病变[58]。Grunwald等[59]研究也表明血流动力学改变是发生糖尿病视网膜病变的早期标志。因此，控制2型糖尿病病人的血肌酐水平，对于其预防糖尿病视网膜病变至关重要。

3.6 局限性

本研究纳入了较多的横断面研究，而横断面研究无法解释疾病与影响因素之间具体的因果关系；文献语种也只限于中英文两种语言，漏斗图对称性欠佳，可能存在潜在的发表偏倚和选择性偏倚；纳入研究间存在异质性，可能与纳入研究样本量、人群特征有关。因此，后期需开展高质量、大样本、前瞻性队列研究以明确糖尿病视网膜病变的危险因素。

4 小结

本研究Meta分析结果显示年龄、病程、收缩压、三酰甘油、糖化血红蛋白、餐后2 h血糖、血肌酐是2型糖尿病病人发生糖尿病视网膜病变的影响因素。临床医护人员应注意识别2型糖尿病视网膜病变的高危人群，及时采取针对性的预防措施以延缓其发生发展。