低分子肝素皮下注射对慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效观察

段勇弟

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床中比较多发的气道慢性疾病，其主要特征是不完全可逆气流受到限制，患者在受到寒冷刺激、感染、吸入化学烟雾后可急性发作，导致病情恶化。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者主要表现为咳痰、咳嗽、喘息等症状加剧，脓性痰量增多，严重者可出现呼吸困难或窒息症状[1]。临床治疗AECOPD 以持续低流量吸氧、抗感染、扩张支气管、祛痰、维持水电解质和酸碱平衡等为主，必要时给予机械通气辅助治疗[2]。

有研究发现，炎症反应、凝血功能紊乱、气道重塑等病理改变共同参与AECOPD 的发生、进展。血栓前状态是引起AECOPD 的重要原因之一，可诱发内皮细胞受损、血液高凝、动脉血栓形成，对患者的预后不利[3]。积极的抗凝治疗有助于改善AECOPD 患者的血栓前状态。低分子肝素是普通肝素的降解产物，比普通肝素抗栓作用强、更易吸收、不良反应少，在血栓性疾病的防治中应用比较广泛[4]。本研究观察了低分子肝素皮下注射对AECOPD 的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择监利市中医医院于2020 年8 月-2021 年12 月收治的60 例AECOPD 患者。纳入标准：符合文献[5]《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中AECOPD 诊断标准，即吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC＜70%（排除其他肺部疾病），呼吸道症状超过日常变异范围且持续恶化，可伴有发热等加重表现；年龄60～75 岁；近期无抗凝药物使用史。排除标准：凝血机制障碍；有出血倾向的器官损伤或疾病；合并精神疾病、肝肾功能障碍；过敏体质；肺结核、支气管哮喘、肺血栓栓塞症。采用简单随机法将患者分为对照组和观察组，各30 例。本研究获取了监利市中医医院医学伦理委员会的核批，且患者知情同意，签订了书面意见。

1.2 方法 （1）对照组给予常规对症治疗：连续低流量吸氧；维持水电解质及酸碱平衡；首选广谱抗生素头孢哌酮钠舒巴坦钠（生产厂家：辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H10960113，规格：1.0 g）抗感染，将头孢哌酮钠舒巴坦钠3.0 g 加入无菌生理盐水250 mL 静脉滴注，1 次/d；硫酸特布他林雾化吸入用溶液（生产厂家：AstraZeneca AB，批准文号：注册证号H20140108，规格：2 mL∶5 mg）5 mg 平喘；吸入用盐酸氨溴索溶液（生产厂家：Hanmi Pharm.Co.Ltd，批准文号：注册证号H20190041，规格：2 mL∶15 mg）15 mg 祛痰，15 min/次，1 次/d；必要时给予无创通气辅助呼吸。（2）观察组在对照组基础上皮下注射低分子肝素钠（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20030429，规格：0.4 mL∶5 000 IU），5 000 IU/次，2 次/d。两组均以7 d 为一个疗程。

1.3 观察指标及判定标准 （1）疗效：治疗7 d 后根据《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识》评价，显效：症状、体征及胸片明显好转；有效：临床症状、胸片较治疗前好转，肺部哮鸣音、湿啰音较治疗前减少；无效：未达到上述标准[6]。总有效=显效+有效。（2）血气指标：于治疗前、治疗7 d 后抽取桡动脉血3 mL 检测动脉血氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）、血氧饱和度（SaO2）。检测仪器：丹麦雷度ABL90 型血气分析仪。（3）于治疗前、治疗7 d 后，早晨在患者空腹时抽取其外周静脉血5 mL，每次2 管。1 管通过酶联免疫吸附法检测血管性血友病因子（vWF）、内皮素-1（ET-1）、白细胞介素-32（IL-32）水平，检测仪器为南京德铁HBS-1096C 酶标分析仪，试剂盒采自南京建成生物工程研究所；另外1 管血标本检测D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（Fib）水平，检测仪器为法国斯塔高全自动血凝分析仪。（4）采用改良英国医学研究学会呼吸困难指数（mMRC）评分评价治疗前、治疗7 d 后患者呼吸困难情况，最低为0 级（计为0 分），最高为4 级（计为4 分），等级评分越高表明患者呼吸困难越重。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0 处理，血清vWF、ET-1、IL-32、D-D、Fib 等计量资料先进行正态性分析，符合正态分布以（）表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料对比 对照组：男17 例（56.67%），女13 例（43.33%）；年龄60～75 岁，平均（66.53±5.88）岁；病程2～18 年，平均（9.52±2.88）年；平均体重指数（BMI）为（23.96±2.07）kg/m2。观察组：男16 例（53.33%），女14 例（46.67%）；年 龄60～75 岁，平均（66.47±5.82）岁；病 程2～18 年；平均（9.56±2.92）年；平均BMI 为（24.01±2.11）kg/m2。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组疗效对比 观察组总有效率为93.33%（28/30），高于对照组的70.00%（21/30），差异有统计学意义（χ2=5.455，P=0.020），见表1。

表1 两组疗效对比[例（%）]

2.3 两组血气指标对比 治疗前，两组血气指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；经过治疗，观察组PaO2、SaO2均高于对照组，PaCO2低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血气指标比较（）

表2 两组血气指标比较（）

2.4 两组ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib 水平比较 治疗前，两组ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；经过治疗，观察组ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib 均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib水平比较（）

表3 两组ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib水平比较（）

表3（续）

2.5 两组mMRC 评分比较 治疗前，两组mMRC评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；经过治疗，观察组mMRC 评分低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组mMRC评分比较[分，（）]

表4 两组mMRC评分比较[分，（）]

3 讨论

COPD 的病情呈进行性加重，气流受限不完全可逆，其发生机制复杂，环境恶化、营养不良、肺发育不良、气道反应性增高及遗传均是其重要的发病机制[7]。AECOPD 发作时气道黏膜水肿、支气管平滑肌痉挛、分泌物增加，进而阻塞气道，进一步加重气流受限，引发严重的低氧血症、二氧化碳潴留，使患者出现呼吸困难甚至窒息[8]。机体处于长期缺氧状态下，红细胞代偿性增多，红细胞压积增大，小动脉发生痉挛，从而增加毛细血管内压，使毛细血管的通透性增强，渗出量增加，血液黏稠度增加[9]。此外AECOPD 患者机体炎症状态严重，血管内皮细胞受损，接着将血小板激活，体内的凝血系统启动，让血液处于高凝状态，易形成微血栓，进而增加肺动脉高压、肺栓塞、慢性肺源性心脏病、右心衰竭的发生风险[10]。

低分子肝素是由普通肝素经硝酸肝素去极化分解、纯化后获得的抗凝物质，对抗凝血因子Xa活性强，可有效改善血液高凝状态，并能溶解微血栓，且出血性不良反应小，易吸收，使用时无须实验室监测凝血功能[11]。此外低分子肝素还可阻断多个炎症通路，调节T 淋巴细胞作用，抑制嗜酸性粒细胞、中性粒细胞对组织的浸润，具有抗炎作用[12]。

本研究发现，低分子肝素皮下注射治疗AECOPD 可改善患者的症状、体征，促进病情转归。血气指标、mMRC 评分结果提示，低分子肝素皮下注射治疗AECOPD 可更好地提高PaO2、SaO2水平，降低PaCO2水平及mMRC 评分。这是由于低分子肝素具有较强的抗血栓、抗凝能力，可有效分解血液栓塞，纠正患者血液高凝、高黏状态，有助于解除支气管痉挛、降低肺动脉压，从而改善肺通气、肺换气功能和通气血流比，减轻患者呼吸困难[13]。

AECOPD 的病变过程涉及氧化应激反应、炎症反应、血管内皮受损等多种机制，导致多种炎症细胞趋化、聚集，破坏气道结构，引起气道狭窄[14]。vWF 水平受vWF 裂解酶、血小板反应蛋白1 的共同调节，高表达时通过激活血小板、阻止凝血因子的裂解过程以促进凝血过程[15]。ET-1 是一种具有强大缩血管作用的活性多肽，不仅可引起血管痉挛，还可促进血管平滑肌增殖，引起管腔狭窄，加重局部组织缺血、缺氧，继而增加肺循环阻力，引起肺动脉高压[16]。此外，ET-1 亦具备促炎功效，能加速释放炎症介质和细胞因子，伤害肺毛细血管内皮细胞、肺泡上皮细胞[17]。IL-32 主要由自然杀伤细胞、T 淋巴细胞和上皮细胞分泌，在内环境稳态异常时大量分泌，参与抗原呈递、免疫调节、细胞凋亡、炎症反应[18]。D-D 是血浆凝固过程中交联纤维蛋白裂解后的产物，可灵敏反映体内血栓前状态、纤溶亢进状态[19]。Fib 水平可影响凝血功能、血流变、血液黏稠度，其水平升高是血栓形成的独立危险因素[20]。

本研究通过检测血清vWF、ET-1、IL-32、D-D、Fib 水平发现，低分子肝素皮下注射治疗AECOPD 可降低炎症因子、促血小板凝聚因子水平。这是由于低分子肝素可抑制血小板在损伤血管内皮部位的黏附，抑制凝血酶诱发的血小板聚集、微血栓形成，保护血管内皮细胞。

综上所述，低分子肝素皮下注射治疗AECOPD可改善患者血气指标，降低vWF、ET-1、IL-32、D-D、Fib 的表达水平，缓解呼吸困难，提高治疗效果。