进展期及复发难治性结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗进展

梁凤桑 张华② 陶运秀

结外NK/T 细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL）是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，其特征是与EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）感染和结外受累有关，淋巴瘤细胞来源于NK 细胞或NK 样T 细胞，90% 以上的患者EBV 呈阳性。本病通常发于上呼吸道（鼻腔、鼻咽、鼻旁窦和上颚），也可发于鼻外（皮肤、下呼吸道、消化道和睾丸）。亚洲较欧美常见此型淋巴瘤，是中国外周T 细胞淋巴瘤最常见的类型，占所有外周T 细胞淋巴瘤的40%～50%。ENKTL 目前尚无标准治疗方案，尤其进展期及复发难治性ENKTL。近来，ENKTL 的主要一线治疗方式为以培门冬酶为基础的化疗方案，尽管早期ENKTL 患者5 年总生存期（overall surviva，OS）率可＞70%，但进展期ENKTL（Ann Arbor 分期Ⅲ、Ⅳ期）患者的中位OS仍不足1 年[1]。而且进展期及复发难治性ENKTL 患者生存预后极差，中位无进展生存（progression free survival，PFS）仅4.1 个月，中位OS 仅6.4 个月[2]。目前进展期及复发难治性ENKTL 患者的治疗是临床面临的主要难题。现将近年来进展期及复发难治性ENKTL 的治疗进展综述如下。

1 联合治疗

1.1 以L-天冬酰胺酶（L-asp）为基础的化疗方案 进展期及复发难治性ENKTL 的预后较差，而其目前的治疗尚无标准的方案。CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松）化疗方案是淋巴瘤中常用的治疗方案，但由于ENKTL 中P-糖蛋白的过度表达，导致CHOP 治疗方案对ENKTL 患者的效果不佳。近来，有研究发现L-asp 对进展期及复发难治性ENKTL 有效[3]，由于L-asp 不能合成天冬酰胺而诱导肿瘤NK 细胞离体快速凋亡[4]，故以L-asp 为基础的化疗方案如SMILE（L-asp、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、依托泊苷和地塞米松）对进展期及复发难治性ENKTL 有效。Li 等[5]研究中，包括107 例初发进展期及复发难治性ENKTL 患者，使用的化疗方案如下：GELOXD（吉西他滨、L-asp、奥沙利铂和地塞米松）44 例，SMILE 22 例，VIPD（依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂和地塞米松）7 例，CHOP 28 例，其余3 例患者接受了其他方案。L-asp 组（GELOXD 和SMILE）与CHOP 组的完全缓解（CR）率分别为47.0%、21.4%，总有效率（ORR）分别为68.2%、42.9%，3 年PFS 分别为49.2%、26.5%，3 年OS 率分别为49.4%、26.0%，L-asp 组 的CR率、ORR、3 年PFS 及3 年OS 显著高于CHOP 组。然而，GELOXD 组和SMILE 组的3 年PFS 分别为47.7%、51.4%，3 年OS 率分别为45.9%、55.4%，GELOXD 组和SMILE 组之间没有明显的差异。但GELOXD 和SMILE 这两个化疗方案对治疗进展期及复发难治性ENKTL 患者都有着显著效果。Jaccard等[6]的19 例进展期及复发难治性ENKTL 患者的临床研究中，予AspaMetDex 方案（L-asp、甲氨蝶呤和地塞米松）化疗后，CR 率和ORR 分别为61%、78%，中位随访26 个月，估计的2 年OS 和PFS 率均在40%左右，只有1 例患者出现Ⅳ级中性粒细胞减少症。季杰等[7]研究中，包括42 例初发进展期及复发难治性ENKTL 患者，全予GLIDE 方案（吉西他滨、L-asp、异环磷酰胺、地塞米松、依托泊苷）治疗，结果1、4 年的PFS 率分别为65.6%、48.2%，1、4 年的OS 率分别为82.7%、63.1%，该研究表明GLIDE 治疗方案对于初发进展期及复发难治性ENKTL 有明显的效果，但应警惕其相应不良反应。潘耀柱等[8]的13 例进展期及复发难治性ENKTL 患者的临床研究中，全予改良VDLP（长春新碱、L-asp、多柔比星或表柔比星、波尼松）方案化疗，而改良VDLP 方案则为传统4 周方案的基础上改良为7 d 方案，结果为ORR、CR、部分缓解（PR）、3 年OS 率分别为61.5%、46.1%、7.6%、63.4%，表明对于进展期及复发难治性ENKTL 患者的治疗改良VDLP 方案是有效的。综上研究表明，予以L-asp 为基础的化疗方案可广泛用于进展期及复发难治性ENKTL 的治疗，这可为进展期及复发难治性ENKTL 患者取得一线生机。

1.2 吉西他滨单独或联合挽救治疗方案 以L-asp 为基础的化疗方案目前最广泛用于治疗晚期ENKTL，但仍有部分人使用以L-asp 为基础的化疗方案治疗失败，而吉西他滨作为治疗失败的挽救治疗也取得一些成果。李学雷[9]的20 例进展期及复发难治性ENKTL 患者的临床研究中，这些患者均为接受其他治疗方案治疗后失败，后予含吉西他滨的治疗方案治疗，结果显示ORR、CR、PR、中位PFS、中位OS 分别为40%、20%、20%、2.2 个月、3.4 个月，而在有疗效的患者中中位PFS 为6.8 个月，表明吉西他滨单独或联合挽救治疗方案是有效挽救治疗方案之一。

1.3 含培门冬酶（Pegaspargase）的化疗方案 对于进展期及复发难治性ENKTL 患者的治疗，联合化疗仍然是主要治疗方法，特别是以L-asp 为基础的化疗方案，包括SMILE 和AspaMetDex，已被强调为新诊断的进展期及复发难治性ENKTL 的主要治疗方案。然而，由于显著的治疗相关毒性，一些进展期及复发难治性ENKTL 患者在使用这些以L-asp 为基础的化疗方案后仍经历治疗失败，因此有必要进一步优化以L-asp 为基础的方案来规避这些障碍。Pegaspargase 能够将血液中的天冬酰胺水解成天冬氨酸和氨。因此，没有天冬酰胺合成酶的肿瘤细胞缺乏必需氨基酸，从而抑制DNA、RNA 和蛋白质的合成，阻断肿瘤细胞的外源天冬酰胺来源。Yao 等[10]18 例初发进展期及复发难治性ENKTL 患者的临床研究中，予3～6 个周期的Peg-GemOD（Pegaspargase、吉西他滨、奥沙利铂和地塞米松）化疗，治疗3 个周期后，ORR 为67%（12/18），CR 为28%（5/18），PR 为39%（7/18），OS 和PFS 时间分别为10 个月和8.5 个月，表明Peg-GemOD 方案是一种很有前景的诱导化疗。Zhao等[11]64 例进展期ENKTL 患者的临床研究中，予DDGP 方案化疗，结果CR 39 例（60.94%），PR 12 例（18.75%），疾病稳定（SD）2 例（3.13%）和疾病进展（PD）11 例（17.18%），ORR 为79.69%，疾病控制率（DCR）为82.82%，3 年PFS 率为62.00%，3 年OS 率为74.90%，表明DDGP 方案对治疗进展期及复发难治性ENKTL 患者有效。综上表明，含Pegaspargase 的化疗方案可作为进展期及复发难治性ENKTL 患者的挽救治疗方案的选择之一。

2 造血干细胞移植

2.1 自体造血干细胞移植（auto-HSCT）进展期及复发难治性ENKTL 患者对化疗的反应特别差及预后极差，几乎所有患者在治疗后最终都会复发。Song 等[12]一项临床研究，在27 例中晚期ENKTL患者中，20 例患者（74.1%）完成了四个疗程的VIDL（依托泊苷、异环磷酰胺、地塞米松、L-asp），5 例患者（18.5%）在2 个周期的VIDL 后进展，1 例患者（3.7%）在1 个VIDL 周期后撤回同意，结果为17 例患者（63.0%）在完成4 个周期的VIDL 化疗后进行了auto-HSCT，9 例患者在ASCT 后复发，其中4 例为中枢神经系统（CNS）复发，中位缓解持续时间为15.2 个月[95%CI（6.3，24.1）]，总之，在晚期ENKTL 患者中，VIDL 诱导化疗后进行auto-HSCT 是有效的，具有可接受的反应和可控的毒性，然而，高CNS 复发率表明，在治疗进展期及复发难治性ENKTL 时应考虑使用CNS预防。

2.2 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）allo-HSCT 是许多恶性血液病的治疗选择[13]，如晚期皮肤T 细胞淋巴瘤（CTCL），而在过去的二十五年中，allo-HSCT 已可以导致晚期CTCL 的长期缓解，可能与移植物抗淋巴瘤效应有关，因此正在成为该疾病的潜在治愈方法[14]。基于此，我们也可以将allo-HSCT 有效地运用到治疗进展期及复发难治性ENKTL。

3 分子靶向治疗

3.1 LMP1/2a CTLs ENKTL 与潜伏的EBV 感染和频繁复发有关。EBV 蛋白在肿瘤中的表达为抗原特异性细胞毒性T 细胞（CTL）的过继免疫治疗提供了靶点。Cho 等[15]为了评估用LMP1/2a RNA 转移的树突状细胞刺激的EBV 潜膜蛋白（LMP）-1 和LMP-2a 特异性CTL（LMP1/2a CTL）的疗效和安全性，诱导治疗了10 例表现出完全反应的ENKTL 患者。完成化疗、放疗和/或高剂量治疗并随后进行干细胞移植（HDT/SCT）并对其有反应的患者有资格接受8 剂2×107LMP1/2a CTLs/m2。输注后，没有立即或延迟的毒性，4 年OS 率和PFS 率分别为100%和90%[95%CI（71.4%，100%）]，中位随访时间为55.5 个月。此研究表明LMP1/2a CTLs 在预防高危ENKTL 患者复发方面的可行性和有效性，同时也给进展期及复发难治性ENKTL 患者的治疗带来了新的曙光。

3.2 分化簇（CD）38 单克隆抗体 有报道称CD38单克隆抗体可用于复发难治性ENKTL。在相关研究 中，94 例ENKTL 患者的CD38 表达显示，一半的患者具有高表达CD38，从而表明CD38 作为ENKTL 治疗靶点的潜在作用[16]。

3.3 抗CD30 抗体-药物偶联物 Brentuximab Vedotin 是一种抗CD30 抗体药物偶联物，已被批准用于治疗复发性霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。Kim 等[17]报告了一例63 岁男性出现多处皮肤损伤并被诊断为ENKTL 的病例，对患者皮肤活检进行了分析以评估标记CD30，患者的淋巴瘤细胞显示CD30 阳性，予使用Brentuximab Vedotin 单药治疗，经过4 个周期的Brentuximab Vedotin 单药治疗后，所有皮肤病变均已清除，[18F]-氟代脱氧葡萄糖（FDG）-正电子发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）显示该疾病CR。由此可见，Brentuximab Vedotin 单药可有效治疗CD30 阳性非霍奇金淋巴瘤。

3.4 PI3K/AKT 通路 ENKTL 中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K/AKT）通路活化与抑癌基因PRDM1 表达相关；PI3K/AKT 通路在各种细胞过程中起着至关重要的作用，并在癌症中异常激活，从而促进肿瘤的发生和进展；PI3K/AKT 通路控制癌症的标志，包括细胞存活、转移和新陈代谢，还在肿瘤环境中发挥重要作用，在血管生成和炎症因子募集中发挥作用，因此PI3K/AKT 通路作为ENKTL 的靶向治疗热点值得进一步深入研究[18]。

4 免疫治疗

4.1 程序性死亡受体-1（PD-1）PD-1 是一种Ⅰ型跨膜球蛋白，是免疫球蛋白超家族（IgSF）中的重要成员，主要以与配体结合的方式对T 细胞的免疫调节功能起抑制作用。PD-1 常表达于活化T、B、NK 细胞及肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）表面，而其主要配体程序性死亡受体配体1（PD-L1）常表达于肿瘤细胞表面。根据2020 年中国临床肿瘤学会淋巴瘤指南，推荐PD-1 抗体Sintilimab 治疗难治性或复发性ENKTL。Nie 等[19]研究表明PD-1在ENKTL 组织中高表达。当前由美国食品和药品管理局批准的以PD-1 为靶点的抑制剂主要有Pembrolizumab 和Nivolumab，2017 年Kwong 等[20]应用Pembrolizumab 治疗复发难治性NK/T 细胞淋巴瘤（NKTL），CR 率 高达70%。2018 第3 版NCCN指南将Pembrolizumab 纳入了NKTL 的挽救治疗方案中。以上均表明PD-1 可作为ENKTL 免疫治疗的有效靶点。

4.2 Janus 激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）通路 JAK/STAT 通路介导细胞对细胞因子（如IL-6）和生长因子（如EGF）的反应，人类JAK 突变会导致多种疾病，包括严重联合免疫缺陷病、高IgE 综合征、某些白血病、真性红细胞增多症和其他骨髓增生性疾病，由于在这些疾病中的致病作用及其在免疫反应中的核心意义，JAK 已成为开发各种造血和免疫系统疾病治疗方法的有吸引力的目标[21]。大量肿瘤，无论是在原代细胞中还是在肿瘤衍生细胞系中，都显示出STAT 因子的组成型激活。STAT3 在肿瘤发生中的作用在ALCL 中得到充分证明，其中STAT3 激活被证明提供了生长优势和对ALK+肿瘤细胞凋亡的抗性。在ENKTL 中，发现STAT3 通过Y705 上的磷酸化而被组成型激活，并在90%的研究患者中定位于细胞核中，使用可转导的显性负性STAT3 抑制ENKTL 衍生细胞系中的内源性活化STAT3，会导致生长停滞和细胞凋亡抑制。STAT3 激活不仅促进肿瘤细胞产生免疫抑制因子，还通过血管生长因子或IL-10 等介质促进微环境细胞产生免疫抑制因子，从而激活这些旁观者细胞中的STAT3，进而抑制抗肿瘤免疫反应[22]。因此，针对癌症免疫治疗的STAT3 和/或JAK2 可能是有希望的。

5 新型药物治疗

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）可通过候选肿瘤抑制因子的组蛋白乙酰化来启动基因转录，从而在癌细胞中诱导不同的细胞毒性作用。西达本胺是一种新型口服药物，属于苯甲酰胺类，是HDAC 1、2、3 和10 的亚型选择性抑制剂，还干扰PI3K/Akt/mTOR 和MAPK 信号传导并抑制细胞增殖。在一项前瞻性2 期试验中，西达本胺单药治疗在15 例复发/难治性ENKTCL 患者中进行了研究，12 例可评估患者中有4 例（33%）获得CR，中位随访时间为3.7 个月；所有CR 患者在6.9 个月时保持无病[23]。更有研究者提出PD-1 抗体Sintilimab和HDACI 西达本胺有协同作用。Xu 等[24]在1 例复发难治性ENKTL 患者中使用PD-1 抗体Sintilimab、HDACI 西达本胺和放射治疗的组合后获得了缓解，最重要的是，患者的病情持续缓解，维持时间已经超过一年半。越来越多的证据表明，整合免疫循环对于有效响应抗PD-1 治疗至关重要。

6 小结

在过去十年中，ENKTL 的治疗发展迅速。对于局部病变，目前化疗联合放疗治愈了大部分患者。然而，进展期及复发难治性ENKTL 患者的治疗结果仍不能令人满意。ENKTL 的免疫治疗和靶向治疗的最新进展为这些患者提供了更好的治疗方法。鉴于ENKTL 的稀有性，未来对有前景的新药及与当前使用策略的组合的研究应以合作的方式进行。