BNP及NT-proBNP在慢性肾脏病中的研究进展

闫倩 石东英

慢性肾脏病（CKD）在世界范围内的患病率为8%～16%，随着高血压和糖尿病患病率的增加，预计30 岁以上成年人中的CKD 患病率将从2020 年的14.4%增加到2030 年的16.7%[1]。在CKD 患者中，肌酐（Cr）和其他毒素通常在体内积累，引起心脏毒性，并导致肾素-血管紧张素系统异常激活、血液高凝、钠和水潴留、血压升高、贫血和营养不良，使CKD 患者心肌受到损害，进而影响心脏的收缩和舒张功能，最终导致心力衰竭（HF）。反过来，HF 又可影响肾脏血液灌注，加速肾衰竭进展，发展成恶性循环[2]。因此，CKD 患者与其他人群相比，发生HF 的风险明显增加，约四分之一的CKD 患者有充血性HF。而且，随着肾功能的恶化，CKD 患者HF 的发生率也逐步升高，甚至达到65%～70%[3]。及时准确地评估CKD 患者的心功能，早期发现及诊断HF 等心血管并发症，有助于提高CKD 患者的疗效及预后。脑钠肽（BNP）及N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）作为目前最广泛应用的生物标志物之一，其在普通HF 诊断方面的作用已被证实，但由于代谢受肾功能不全的影响，因此BNP 和NTproBNP 在CKD 患者中的应用值得研究。

1 BNP和NT-proBNP的概述

BNP 和NT-proBNP 是心肌在拉伸、缺血和交感神经过度活动时分泌的一种肽类激素，被认为是心肌室壁应力病理性增加的标志物，在临床实践中对HF 患者的诊断、危险分层和随访具有重要作用[4]。前体蛋白（pro-BNP）由蛋白水解酶以1∶1 等摩尔比裂解成具有生物活性的32-AA C 端片段（BNP）和非活性肽76-AA N 端片段（NT-proBNP），可舒张血管平滑肌，降低平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖，具有利尿、利钠、降低血管阻力和全身血压的作用[3-5]。

尽管1∶1 分泌，但BNP 的半衰期约为20 min，并通过多种机制迅速清除，而NT-proBNP 的半衰期较长，为1～2 h，导致循环水平较高，波动较慢[6]。BNP 与NT-proBNP 两者均以活性形式或代谢物形式从肾脏排出，BNP 通过钠尿肽C 型受体（NPRC）的蛋白水解、中性肽链内切酶（NEP）的酶水解和肾小球滤过而被清除，NT-proBNP 只能由肾脏直接过滤排泄[7]，所以，与BNP 相比，NT-proBNP 可能对肾滤过的影响更敏感。

2 CKD对BNP和NT-proBNP的影响

BNP、NT-proBNP 在CKD 患者中的清除受到限制，随着肾小球滤过率（GFR）的降低，BNP、NT-proBNP 的浓度升高，尤其是NT-proBNP[8]。研究表明，在慢性肾功能不全患者中，随着GFR 的降低，即使没有发生HF，也会有BNP、NT-proBNP的升高。估计肾小球滤过率（EGFR）每降低 10 mL/（min·1.73 m2），BNP 增加约21%，而NT-proBNP 增加38%[9]。一项研究指出心脏病门诊患者的EGFR 值与BNP（r=-0.472）和NT-proBNP（r=-0.579）水平及NT-proBNP/BNP 比值（r=-0.454）均呈负相关[10]。CKD 患者BNP、NT-proBNP 浓度的升高不仅是由于清除障碍，也是由于HF 发展时心脏前负荷和后负荷增加而导致BNP、NT-proBNP分泌增加。

目前研究表明，BNP、NT-proBNP 可通过血液透析清除，在高通量血液透析后，BNP、NT-proBNP 浓度显著降低（与预透析值相比，高通量血液透析后相对分析物变化的中位数：BNP 为23%、NT-proBNP 为43%），然而，低通量血液透析后BNP 浓度略有下降（-19%），NT-proBNP 浓度均有所升高（+7%）[11]。对于血液透析患者透析后和透析前NT-proBNP 值分别与细胞外/全身水比值（ECW/TBW）和相对过度水合（ROH）有关[12]。Papakrivopoulou 等[13]报 道115 例稳定期腹膜透析（PD）患者的ECW/TBW（β=13.5，F=6.1，P=0.017）、24 h 尿量及不同降压药用量均与NT-proBNP 呈显著正相关。Davenport 等[14]发现PD 患者（n=92）NT-proBNP 的变化与ECW、TBW、ECW/TBW 的变化相关（r=0.38、0.31、0.45，P＜0.001）。在CKD 患者中，包括那些接受慢性透析的患者，研究表明基线BNP、NT-proBNP 与心血管疾病或各种超声心动图指标，如左心室质量指数（LVMI）、左心室射血分数（LVEF）和缩短分数之间存在显著关系[11-14]。

3 BNP和NT-proBNP在CKD中的应用

BNP 作为Ⅰa 类指标被推荐用于HF 的诊断和预后判断，在预测和疗效评价方面具有重要意义，在确定心脏病的病因方面也有额外的作用[15-16]。而CKD 患者应用BNP 时，需适当调整切值，尽管在CKD 患者中BNP、NT-proBNP 浓度会随着EGFR 的降低而显著升高，但BNP 及NT-proBNP 仍能在诊断和预后方面发挥出色的作用[16]。

3.1 诊断HF 肾功能正常者应用BNP 时，急性HF 阴性排除值＜300 pg/mL，诊断界值＞450 pg/mL（＜50 岁），＞900 pg/mL（50～75 岁），＞1 800 pg/mL（＞75 岁）；慢性HF 衰竭阴性排除值＜150 pg/mL，诊断界值＞600 pg/mL。当BNP 水平介于阴性排除与诊断界值之间时，被称为“灰色地带”，约占患者的33%[17]。HF 的诊断需要结合其他临床信息，如HF 症状和体征，或超声心动图（尤其是射血分数和左室舒张末维度），或其他生物标志物（如MRPROANP、SST2 等）[15]。由于BNP 主要具有肾前清除作用，CKD 患者的BNP 浓度受GFR 的影响较小，一般认为CKD 1、2 期患者无须调整切值[18]。Mccullough 等[19]对1 586 例CKD 患者的前瞻性多国多中心研究建议对于CKD 3～5 期患者[EGFR＜ 60 mL/（min·1.73 m2）]，BNP 对慢性HF 的诊断界值应调整为＞200 pg/mL（AUC 均＞0.8）。这一界值在2019 年欧洲心脏病学会HF 协会关于利钠肽浓度使用的实用指南中也有提及，但被提及为所有CKD患者的阴性排除值[16]。该指南还指出，肾功能障碍与年龄有很强的相关性，NT-proBNP 的阴性排除值只需根据年龄进行调整，无须根据肾功能进行额外调整。Artunc 等[20]报道稳定期血液透析患者血浆所有NPs（BNP 和NT-proBNP）浓度与收缩功能障碍程度和年龄独立相关，但其诊断界值应根据EGFR进行调整。2015 年一篇荟萃分析发现，与健康人相比，NT-proBNP 在肾功能障碍患者中具有类似的诊断特征。对于急性HF 的诊断，CKD 3～5 期患者的切点约为CKD 1、2 期[EGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）]患者的两倍，范围为1 200～6 000 pg/mL，均高于标准的“Januzzi 切点”。一般情况下，EGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的患者特异性和敏感性普遍较低，这一荟萃分析未能画出准确的切点[18]。

3.2 预测HF 的发生 对于无HF 相关症状的患者，BNP 升高可反映患者左心室扩张或左心室负荷过重，对应着HF 的高风险。对482 例无症状CKD 2～5 期患者的前瞻性研究发现，预测CKD 2～5 期患者HF和心血管事件高风险的截止值分别为274.6 pg/mL（AUC：0.75，敏感度60%，特异度83%）、127.0 pg/mL（AUC：0.70，敏感度64%，特异度68%），尤其是无症状CKD 5 期患者，透析前BNP 超过150 pg/mL 时HF 的发生率显著高[21]。此外，一项对于CKD 4、5 期患者的前瞻性研究发现，BNP 可用于推测急性HF 的原因：入院时BNP＞ 2 907 pg/mL（敏感度71%、特异度72%），或入院后48 h BNP＞2 322 pg/mL（敏感度84%、特异度83%）的患者发生缺血性心肌病的概率较高，研究人员认为，这一结论背后的原因是心肌缺血本身也是BNP 分泌的刺激[22]。

3.3 评价预后 对于伴有HF 的CKD 患者，BNP升高强烈预测心血管事件和全因死亡。CKD 患者的BNP 值升高不仅提示潜在的心脏病、心脏结构和功能异常，而且是一个强烈的负面预后发现。尽管阴性预后结果可能被伴随的因素所混淆，但多项研究表明，血浆BNP 浓度可能是评估CKD 患者全因死亡和心源性死亡风险的有用参数[15，18，23]。BNP 在治疗期间降低的患者比BNP 无变化或升高的患者预后更好，而检测出院前的BNP 水平可更好地指导近期预后。Manabu 等[24]在一项前瞻性研究（1 083 例CKD 患者）中报道，对于CKD 1～3 期的患者，心血管事件的截止值＞90.8 pg/mL（AUC：0.67，敏感度61%，特异度71%），对于CKD 4～5 期的患者，截止值＞157 pg/mL（AUC：0.67，敏感度65%，特异度56%）。

对于血液透析患者，Ishigami 等[23]发现血液透析后BNP 水平高于471 pg/mL 的患者全因死亡风险较高[HR=2.18，95%CI（1.20，3.96），P=0.01]。Westenbrink 等[25]报道在57 例血液透析患者中，与低BNP 组相比，截止值为303 pg/mL 的高BNP 组有更多的患者死亡[18 例（62%）vs.7 例（25%），调整HR=3.53，95%CI（1.37，9.09），P=0.009]；而低BNP 和低透析间增重（IDWG，截止值为1.5 kg）的患者死亡风险比高BNP 和高IDWG 的患者低11 倍（P=0.015）。Palladini 等[26]评估了AL 淀粉样变性患者（n=248，CKD 5 期62 例），NT-proBNP 和BNP是有效的生存指标，但预测CKD 5 期患者的生存首选BNP。

NT-proBNP 在预测、诊断和评价HF 疗效方面与BNP 具有相同的作用，且NT-proBNP 具有更好的预后评估能力，可为CKD 合并HF 患者提供丰富的预后信息，包括心血管事件、全因死亡和生活质量，其准确性远远大于其他生物标志物，这种优势在CKD 4、5 期和终末期肾病血液透析患者中尤为明显[27]。2015 年的一项荟萃分析发现，NT-proBNP 的预后价值可能与疾病类型有关，例如在NT-proBNP升高程度相同的情况下，冠心病患者的死亡率更高，但这一荟萃分析未能得出准确的阈值[28]。在单个大型临床研究中，NT-proBNP 的阈值一般选择EGFR 30 或60 mL/（min·1.73 m2）作为分界线。一项前瞻性研究（1 083 例CKD 患者，随访51.9 个 月）报道259.7 pg/mL [EGFR＞30 mL/（min·1.73 m2），AUC：0.70，敏感度73%，特异度61%]和5 111.5 pg/mL [EGFR＞30 mL/（min·1.73 m2），AUC：0.72，敏 感度76%，特异度67%]是全因死亡的最佳临界点[24]。

血液透析患者血清NT-proBNP 浓度与全因死亡率和心血管疾病死亡率也有很强的分级关系。Westenbrink[25]、Reque 等[29]研究均发现NT-proBNP是无症状血液透析患者死亡率的一个强有力的独立预测因子。NT-proBNP 水平也预测PD 治疗的失败风险、全因和心血管死亡率[30]。因此，透析方式（血液透析或PD）并不影响其临床应用。此外，连续的NT-proBNP 或BNP 水平监测在危险分层中具有临床效用。在Breidthardt 等[31]发现，在未选择的血液透析患者中，BNP 每年增加40%以上，可导致全因和心源性死亡风险增加7 倍，并且心源性死亡前BNP 水平显著升高，而幸存者BNP 水平保持稳定[中值变化：+175%（+20%，+384%）与-14%（-35%，+35%），P＜0.001]。

3.4 疗效评估 Sundqvist 等[32]报道BNP 和NT-proBNP水平可预测CKD 患者4、5 期肾脏替代治疗（RRT）的时间。Tsai 等[33]表明在CKD 4、5 期患者（n=239）中，血浆NT-proBNP 高和水合态（HS）＞7% 的患者血液透析的风险大于血浆NT-proBNP 低和HS≤7%的患者。

4 小结

心血管并发症尤其是HF 是CKD 患者死亡的主要原因，对CKD 患者HF 的早期诊断和准确预后有助于改善其治疗过程，BNP 及NT-proBNP 是目前应用最广泛、最可靠的诊断指标之一。虽然大多数CKD 患者的BNP、NT-proBNP 水平，由于肾脏排泄减少而升高，但这些水平仍然与容量超负荷、心脏结构和功能异常、心血管疾病有关，依然可以有效评估患者心脏功能及损伤情况。因此，单次或重复测定BNP 和NT-proBNP 对CKD 患者的诊疗来说是必要的。然而，具体的诊断标准仍需进一步的规范，且对已发生HF 的CKD 患者的治疗效果评估也有待探讨，迄今为止大多数研究受到样本容量小、随访时间短、单中心设计、Neyman 偏差及缺乏对生物学变异的考虑的限制。因此，进一步的大规模研究应该专门针对这些局限性，以更好地为临床决策提供信息。