他克莫司联合阿魏酸哌嗪对肾病综合征患儿肾功能及凝血功能的影响

栾海燕 田巧焕 王聪

1聊城市第三人民医院儿科，聊城 252000；2山东省立医院儿科，济南 250021

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是由多因素所致肾小球基底膜通透性增加，造成尿液中丢失大量蛋白的一种综合征，其中70%～80%患儿为原发性NS，临床表现为大量蛋白尿、高脂血症、水肿、低蛋白血症［1-3］。目前临床以激素类药物、免疫调节剂为主要治疗药物，但长期使用可加重肾纤维化，因而需寻找新型治疗方法来控制NS 的发展进程。阿魏酸哌嗪属于内皮素受体拮抗剂，具有抗凝、抗内皮素作用，可扩张微血管，抑制胆固醇合成，改善肾脏微循环［4］。他克莫司属于免疫抑制剂，可降低淋巴因子水平、T细胞活性、钙调神经磷酸酶活性，抑制树突状细胞成熟，改善脂质代谢，减少蛋白［5］。他克莫司可促进肾功能恢复，其结合免疫亲和素可抑制T细胞因子活化增殖，改善T淋巴细胞亚群水平，抑制机体炎性反应［6］。他克莫司、阿魏酸哌嗪联合治疗可能是NS 患儿的可靠治疗方案，目前关于其研究报道相对较少。本研究探讨他克莫司、阿魏酸哌联合治疗对NS 患儿肾功能、凝血功能、免疫功能、肾小管损伤的影响，及其治疗安全性，为临床治疗方案选择提供参考。

资料与方法

1.一般资料

选取聊城市第三人民医院2019 年1 月至2020 年12 月肾病内科收治的61例NS患儿为研究对象，采用随机数字表法分为对照组30 例、研究组31 例。对照组：男12 例、女18 例，年龄1～10（5.61±1.35）岁，体质量指数17～24（20.31±1.06）kg∕m2；局灶节段性肾小球硬化12例、系膜增生性肾小球肾炎18 例。研究组：男15 例、女16 例，年龄1～11（5.52±1.28）岁，体质量指数16～23（19.93±1.01）kg∕m2；局灶节段性肾小球硬化17 例、系膜增生性肾小球肾炎14 例。两组患儿一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。本研究经聊城市第三人民医院伦理委员会批准，监护人知情且签署知情同意书。

2.纳入与排除标准

纳入标准：符合NS 诊断标准［7］；首次发病者。排除标准：合并系统性红斑狼疮、血管性紫癜等者；合并精神障碍疾病者；合并严重感染者；合并遗传代谢疾病者；遗传性∕继发性肾小球疾病者。

3.方法

两组患儿予以抗凝、平衡电解质、抗感染、利尿剂等治疗。对照组口服阿魏酸哌嗪（成都亨达药业有限公司，国药准字H20067115，规格：100 mg），100 mg∕次，3 次∕d。研究组口服他克莫司（浙江弘盛药业有限公司，国药准字H20133162，规格：0.5 mg）、阿魏酸哌嗪，阿魏酸哌嗪用法用量同对照组，每天口服他克莫司0.05 mg∕kg，服药后间隔2 h进食，维持血药浓度谷值5.0～10.0 ng∕ml，治疗1 周后，若血药浓度＜4.5 ng∕ml，每日需增加剂量0.1 mg∕kg；若血药浓度≥10.0 ng∕ml，每日需减少剂量0.1 mg∕kg。两组连续治疗4周。

4.观察指标

（1）临床疗效［8］。完全缓解：临床症状基本消失，24 h尿蛋白定量≤0.2 g，血清白蛋白（Alb）水平≥35 g∕L；显著缓解：临床症状明显改善，0.2 g＜24 h 尿蛋白定量＜1.0 g，30 g∕L＜Alb＜35 g∕L；部分缓解：临床症状有所改善，1.0 g≤24 h 尿蛋白定量≤3.0 g，20 g∕L≤Alb≤30 g∕L；无效：临床症状无改善，24 h 尿蛋白定量＞3.0 g，Alb＜20 g∕L。（2）比较两组患儿治疗前后肾功能。空腹状态下于治疗前后抽取静脉血6 ml，经3 500 r∕min 转速离心（时间10 min、半径6 cm）分离血清，置于-80 ℃冰箱内保存待测。使用TC6030L 全自动生化反应分析仪（上海涵飞医疗器械有限公司）检测血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平。收集治疗前、治疗4 后患儿24 h 尿液，终点法检测24 h 尿蛋白定量（上海酶联生物提供检测试剂盒）。（3）比较两组患儿治疗前后凝血功能、免疫功能，使用ACL7000 血凝仪（美国贝克曼）检测凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）水平，采用免疫比浊法检测免疫球蛋白（Ig）A、IgG、IgM 水平，上海科拉曼试剂有限公司提供检测试剂盒。（4）比较两组患儿治疗前后肾小管损伤指标：分别于治疗前、治疗4 后采集患儿24 h 新鲜尿液标本15 ml，留取上清液（3 000 r∕min、5 min、半径4 cm）置于-80 ℃冰箱内保存待测。采用比色法检测尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤因子（KIM-1）水平，厦门海菲生物提供检测试剂盒。（5）比较两组患儿不良反应发生情况（头晕、嗜睡、关节痛）。

5.统计学分析

应用SPSS 22.0 处理数据，符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05表明差异有统计学意义。

结果

1.两组患儿临床疗效比较

对照组完全缓解6 例、显著缓解12 例、部分缓解3 例、无效9 例，总有效率为70.00%；研究组完全缓解10 例、显著缓解14 例、部分缓解4 例、无效3 例，总有效率为90.32%。两组比较，差异有统计学意义（χ2=3.969，P=0.046）。

2.两组患儿治疗前后肾功能比较

治疗前，两组肾功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组24 h 尿蛋白定量、Scr、BUN 水平低于治疗前，且研究组低于对照组（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组肾病综合征患儿治疗前后的肾功能比较（）

表1 两组肾病综合征患儿治疗前后的肾功能比较（）

注：对照组给予阿魏酸哌嗪治疗，研究组给予他克莫司联合阿魏酸哌嗪治疗；Scr为血肌酐，BUN为尿素氮；与同组治疗前比较，aP＜0.05

3.两组患儿凝血功能比较

治疗后，研究组PT 高于对照组，FIB、D-D 水平低于对照组（均P＜0.05），见表2。

表2 两组肾病综合征患儿治疗前后凝血功能比较（）

表2 两组肾病综合征患儿治疗前后凝血功能比较（）

注：对照组给予阿魏酸哌嗪治疗，研究组给予他克莫司联合阿魏酸哌嗪治疗；PT 为凝血酶原时间，FIB 为纤维蛋白原，D-D 为D-二聚体；与同组治疗前比较，aP＜0.05

4.两组患儿免疫功能指标比较

治疗后，两组IgA、IgG、IgM 水平高于治疗前，且研究组高于对照组（均P＜0.05），见表3。

表3 两组肾病综合征患儿治疗前后免疫功能指标比较（g∕L，）

表3 两组肾病综合征患儿治疗前后免疫功能指标比较（g∕L，）

注：对照组给予阿魏酸哌嗪治疗，研究组给予他克莫司联合阿魏酸哌嗪治疗；Ig为免疫球蛋白，与同组治疗前比较，aP＜0.05

5.两组患儿肾小管损伤指标比较

治疗前，两组患儿的NGAL、KIM-1水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组患儿NGAL、KIM-1水平均低于治疗前，且研究组低于对照组（均P＜0.05）。见表4。

表4 两组肾病综合征患儿治疗前后的肾小管损伤指标比较（）

表4 两组肾病综合征患儿治疗前后的肾小管损伤指标比较（）

注：对照组给予阿魏酸哌嗪治疗，研究组给予他克莫司联合阿魏酸哌嗪治疗；NGAL为脂质运载蛋白，KIM-1为肾损伤因子，与同组治疗前比较，aP＜0.05

6.两组患儿不良反应比较

对照组头晕2 例、嗜睡1 例、关节痛2 例，不良反应发生率为16.67%；研究组头晕3 例、嗜睡2 例、关节痛1 例，不良反应发生率为19.35%。两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.075，P=0.785）。

讨论

NS发病原因主要为细胞∕体液免疫功能紊乱、机体过敏反应、淋巴细胞亚群比例失调，免疫功能紊乱可加重肾小球炎性损伤，引起肾小球滤过屏障功能障碍，肾小球毛细血管漏出蛋白质［9-12］。

阿魏酸哌嗪可抑制炎性反应、氧化应激，改善肾功能，舒张血管，促进平滑肌细胞增殖，减轻肾组织损伤［13-14］。他克莫司可抑制血小板聚集，清除过量氧自由基，纠正肾脏组织糖代谢紊乱，抑制肾小球系膜细胞增生，减轻其周围毛细血管通透性［15］。他克莫司与特异性免疫结合蛋白结合，可抑制环磷酸腺苷、T 淋巴细胞活化基因转录，减少炎性因子生成，抑制B 细胞生长、抗体形成［16］。本研究显示，研究组总有效率高于对照组，治疗后研究组24 h 尿蛋白定量、Scr、BUN 水平低于对照组，与段瑞强等［17］研究报道中治疗后肾功能指标变化趋势相似，表明联合治疗可提高NS 治疗效果，其对肾功能改善程度优于单独使用阿魏酸哌嗪。这是因为他克莫司可降低钙调磷酸酶活性，干扰钙调素依赖相关信号通路，抑制T 细胞因子活化，其与阿魏酸哌嗪联合治疗可发挥协同作用，共同改善Alb减低、脂代谢紊乱、蛋白尿等症状。

NS 可引起抗凝、纤溶系统功能紊乱，纤维蛋白原吸附于红细胞，可增加血小板聚集性，促使血液处于高凝状态，PT、FIB、D-D 可评估机体凝血功能，且与外∕内源性凝血功能、纤溶亢进有关，同时IgA、IgG、IgM 水平降低与免疫功能紊乱有关［18］。本研究结果显示，治疗后研究组PT、IgA、IgG、IgM 水平高于对照组，FIB、D-D 水平低于对照组，表明联合治疗可改善凝血功能、免疫功能。他克莫司可改善NS 血液流变学，调节血液高凝状态，增强肾小球血液循环，并可抑制淋巴因子生成，降低巨噬细胞对抗原反应敏感性，进而发挥免疫抑制作用［19］。NS 肾小管损伤与顽固性水肿程度密切相关，肾小管上皮细胞损伤时NGAL 水平升高，肾脏组织损伤时近端肾小管上皮细胞可分泌大量KIM-1，可反映肾小管损伤程度［20］。本研究发现，治疗后研究组NGAL、KIM-1 水平低于对照组，证实联合治疗可降低肾小管损伤指标水平，有效改善肾功能。已有研究报道指出，他克莫司可减轻肾脏组织损伤［21］。结合本研究结果，提示联合治疗可能减轻肾小管损伤，保护肾脏功能，其原因在于他克莫司可调节机体免疫功能，加速肾组织修复，抑制炎性因子释放，改善肾脏微循环。同时本研究发现，联合组治疗不良反应发生率与单独使用阿魏酸哌嗪比较，差异无统计学意义，表明联合治疗安全性较高。

综上所述，NS 患儿给予他克莫司、阿魏酸哌嗪联合治疗可提高临床疗效，保护肾功能，改善高凝状态，增强机体免疫功能，减轻肾小管损伤，且安全性高，对NS 患儿后续治疗具有指导价值。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明栾海燕：前期文献调研，研究设计及文章撰写，文献下载及投稿；田巧焕：前期文献调研，研究设计及文章撰写；王聪：资料收集及数据统计分析