厄贝沙坦氢氯噻嗪片致慢性咳嗽1例

陈良,马祥连,闫波,魏光蕊,周海芳,蔡莹,陈刚,房震

(安徽省明光市人民医院药剂科,明光 239400)

1 病例介绍

患者,男,63岁。因高血压于2022 年2 月8 日到我院高血压专科门诊就诊。患者自诉高血压史2年余,未治疗。否认吸烟史、酗酒史,否认药物、食物过敏史,否认胃炎、食管炎、胃溃疡等消化系统病史,否认慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、哮喘等呼吸系统病史,有高血压家族史。门诊检查,体温36.2 ℃,脉搏83次·min-1,呼吸18次·min-1,血压196/122 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚,精神尚可,全身皮肤、巩膜无黄染,全身淋巴结无肿大,双肺呼吸音清,心律齐,腹软,肠鸣音正常,其他无特殊。诊断为高血压3 级,医嘱给予苯磺酸氨氯地平片(苏州东瑞制药有限公司,批号:211051739)5 mg,po,qd ;厄贝沙坦氢氯噻嗪片(南京正大天晴制药有限公司,批号:211106,规格:每片含厄贝沙坦150 mg/氢氯噻嗪12.5 mg)1片,po,qd,降压治疗。连续服用第7 天出现偶发阵发性咳嗽,每次持续时间约半分钟,咯白痰,痰量极少且不易咳出,但未引起重视。2022年3月8日,夜间咳嗽次数增多且症状加重,每次持续时间数分钟,无痰,严重影响睡眠。自行前往药店购买止咳药物治疗,咳嗽症状有所缓解。因“剧烈咳嗽”于2022 年4月1日到外院就诊,肺部X线检查提示无明显异常,血常规检查红细胞、白细胞、中性粒细胞等未见明显异常。医师结合病史、用药史、职业史等实际情况,排除呼吸道感染等疾病的可能性,推测是厄贝沙坦氢氯噻嗪片引起咳嗽,暂停用,同时医嘱给予苏黄止咳胶囊等药物对症治疗。连续服用第7 天,咳嗽症状明显缓解,且次数明显减少。因高血压于2022 年4 月10 日自行再次服用厄贝沙坦氢氯噻嗪片,连续服用4 d,又出现白天干嗽症状,咳嗽呈阵发性,每次持续时间约1 min,无痰。因“降压药物用完”于2022 年4月18 日再次到我院高血压专科门诊就诊,诉咳嗽病史引起医师及临床药师重视。门诊检查,体温36.3 ℃,脉搏75次·min-1,呼吸16次·min-1,血压151/109 mmHg。神志清楚,全身皮肤颜色无异常,颌下淋巴结无肿大,双侧扁桃体无肿大,无炎性分泌物,肝脾肋下未触及,无叩击痛。心肺听诊未见明显异常,肺部CT检查未见明显异常,生化检查未见明显异常。临床药师立即详细询问病史、用药史、生活史等基本情况,同时结合莱彻斯特咳嗽问卷(Leicester cough questionnaire,LCQ)内容对患者咳嗽期间的生活质量进行评价,结果为6分,提示患者咳嗽期间生存质量较低。医师与临床药师综合分析考虑是厄贝沙坦氢氯噻嗪片所致咳嗽,故再次停药,同时更换为苯磺酸氨氯地平片5 mg,po,qd+氢氯噻嗪片12.5 mg,po,qd,降压治疗。2022 年4 月30 日临床药师电话随访,患者诉咳嗽症状消失,未诉其他异常,血压控制在约135/85 mmHg。

2 讨论

首先,医师根据《咳嗽的诊断与治疗指南(2021)》[1],并结合患者咳嗽时间>8周、胸部X线片未见明显异常,判定此次咳嗽属于慢性咳嗽。其次,根据我国药品不良反应关联性评价标准[2]进行分析:①厄贝沙坦氢氯噻嗪片用药时间与慢性咳嗽存在合理的关联性;②查阅药品说明书和检索万方数据库、中国知网、PubMed等数据库,尚未发现厄贝沙坦氢氯噻嗪片引起慢性咳嗽的报道;③首次停用厄贝沙坦氢氯噻嗪片后,患者咳嗽症状明显缓解及次数明显减少;④再次服用厄贝沙坦氢氯噻嗪片4 d又出现阵发性咳嗽,停药后咳嗽再次消失;⑤排除患者合并用药苯磺酸氨氯地平片及高血压疾病进展的影响。最后,结合患者的实际情况,根据诺氏评估量表[3]评价,结果为9分,即判定为“肯定”相关。综上分析,该患者慢性咳嗽肯定是该药引起的不良反应。

厄贝沙坦氢氯噻嗪片是复方制剂,亦是治疗高血压疾病最常用的药物之一。降压机制主要包括:①厄贝沙坦属于血管紧张肽受体拮抗剂(angiotensin receptor antagonist,ARB)选择性阻断血管紧张肽Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)与血管紧张肽转换酶1 受体(AT1R)结合,进而抑制血管收缩及醛固酮释放,从而起到降压作用;②氢氯噻嗪是利尿药,具有排水利尿作用。当二者联合时,具有协同降压等作用。由于该药具有降压效果佳、不良反应少、依从性高等优点,因此广泛应用于临床[4]。笔者查阅大量资料发现高达95%的慢性咳嗽是由嗜酸性粒细胞性支气管炎、胃食管反流病、咳嗽变异性哮喘等疾病引起[1,5],原因包括药物等,其中血管紧张肽转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)占慢性咳嗽病因的1.28%,且是罕见病因[6]。然而,尚未发现有关厄贝沙坦氢氯噻嗪引起慢性咳嗽明确的机制。笔者分析如下:①慢性咳嗽发病机制较多且复杂,主要是神经通路敏感性增高,其中包括气道炎症、缓激肽蓄积、瞬时受体电位香草酸亚型1、P 物质等诸多因素[1,7]。厄贝沙坦氢氯噻嗪是选择性拮抗Ang Ⅱ与AT1R结合,当AT1R被竞争性拮抗时,AT2R被反馈性激活,进而激活介导炎性因子、缓激肽、一氧化氮等[8]。②研究[9]证实P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)参与该药的跨膜转运。然而,由于P-gp是多药耐药基因编码且呈多态性,易造成个体化差异较大,且存在明显的种族差异,从而直接影响功能造成外排作用减弱,最终导致该药在体内蓄积。③该药主要通过肝药酶中CYP2C9*3代谢[10],但此基因呈多态性且易突变,造成个体化差异较大,从而导致该药在体内代谢减慢、血药浓度增高。④缓激肽受体较多且呈多态性,其中TT基因型较CC基因型更易发生咳嗽[11]。基于以上分析,笔者考虑可能是该患者个体基因、种族等因素导致该药在体内蓄积,进而反馈性激活缓激肽、炎症因子等作用,最终导致慢性咳嗽的发生。

国内外关于厄贝沙坦氢氯噻嗪引起慢性咳嗽的研究报道相对较少,发生机制尚不明确,有待进一步研究。此外,国内相关指南[12]及众多学者[8]认为ARB无咳嗽不良反应;ARB不良反应发生率较低且症状较轻,极易被医务人员忽视[13]。因此提醒医务工作者在实际的工作中,应加强该药的用药监护,使用前应详细询问患者既往用药史及疾病史;患者服药期间一旦出现咳嗽等症状,应及时就医,明确病因后及时停药,避免造成慢性咳嗽甚至难治性慢性咳嗽的严重后果[14],从而促进临床安全用药。