炔雌醇环丙孕酮联合来曲唑治疗PCOS合并不孕症的临床研究

梅金枝

（信阳市人民医院妇产科，河南 信阳 464100）

多囊卵巢综合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌代谢异常疾病，是以生殖障碍、内分泌异常、代谢紊乱和精神问题为特征的一组临床综合征。多囊卵巢综合征不仅影响患者的生育力，还对其孕期、远期及子代的健康造成影响。多囊卵巢综合征的病因尚未完全阐明，目前认为多囊卵巢综合征的发病可能是一种复杂的多基因功能障碍，主要与遗传因素及环境因素相关。PCOS不及时治疗会严重影响患者卵巢功能，导致闭经、不孕发生，损害其身心健康与生活质量[1]。

目前，临床治疗原则以恢复月经、恢复排卵，改善性激素水平为主。炔雌醇环丙孕酮是一种含有炔雌醇、醋酸环丙孕酮的复发制剂，可调剂PCOS患者性激素水平、改善月经不调症状及恢复卵巢排卵功能[2]。但单一应用炔雌醇环丙孕酮实现促排卵及受孕受限。来曲唑可阻断雄性激素转为雌性激素，起到调节机体内分泌功能的效果，有助于患者卵泡发育和排卵[3]。鉴于此，本研究将探讨炔雌醇环丙孕酮片联合来曲唑治疗PCOS不孕患者效果，为提高临床疗效提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2020年10月期间在本院就诊的94例PCOS合并不孕症患者作为研究对象。纳入标准：PCOS符合《多囊卵巢综合征诊治内分泌专家共识》[4]中的诊断标准，且经影像学、血清激素检查证实；经B超检查可见双侧输卵管通畅，子宫正常；无避孕性生活至少12 m而未孕，且存在妊娠意愿。排除标准：由于配偶精子异常无法受孕；合并心肝等重要器官功能障碍；入院前3 m 内有使用激素史者；存在其他严重妇科疾病。

以随机数字表法分为两组，各47例。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。对照组不孕时间2-4 y，平均2.86±0.32 y；年龄22-40岁，平均年龄29.54±3.50岁；观察组不孕时间2-4 y，平均2.84±0.35 y；年龄23-39岁，平均年龄29.31±3.42岁。两组一般资料比较（P＞0.05），有可对比性。

1.2 方法

所有患者均接受月经周期调节、胰岛素调节、生活方式干预、诱发排卵等对症综合治疗。在此基础上，两组采用不同的治疗方法。

对照组行炔雌醇环丙孕酮治疗：患者于经期第5 d，口服炔雌醇环丙孕酮片（拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20140114，规格：炔雌醇0.035 mg，醋酸环丙孕酮2 mg），1片·次-1，1次·d-1，连续治疗21 d为1个疗程，间隔1 w后，进行下一个疗程，连续用药3个疗程。

观察组在对照组的基础上给予来曲唑治疗：患者于经期第5 d开始口服来曲唑（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H19991001，规格：2.5 mg），2.5 mg·次-1，1次·d-1，连续治疗21 d为1个疗程，下个疗程从下 m经周期第5 d开始，持续用药3个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 性激素水平

于治疗前后采集两组患者静脉血5 mL，以2500 r‧min-1离心15 min（离心半径15 cm）取血清，采用酶联免疫吸附法测定促卵泡生成激素（Follicle-stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、雌二醇（Estradiol，E2）水平。

1.3.2 卵巢体积及优势卵泡数

于治疗前后，采用超声监测卵巢体积及优势卵泡数（优势卵泡：直径大小超过10 mm，而不超过18 mm）。

1.3.3 排卵及妊娠情况

随访患者3 m，B超检查患者排卵、妊娠情况。

1.3.4 不良反应

记录治疗期间恶心呕吐、乳房触痛、阴道分泌物异常等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行数据处理，计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±SD）表示，组间用独立样本t检验，组内用配对样本t检验；计数资料以例或率（%和n）表示，以χ2检验；双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 炔雌醇环丙孕酮联合来曲唑治疗改善性激素水平

治疗前，两组FSH、LH、E2对比无显著差异（P＞0.05）；治疗3个疗程后两组患者FSH均显著升高，LH、E2均显著降低，且观察组改善得更显著（P＜0.05），见表1。

表1 性激素水平对比（±SD，n=47）

表1 性激素水平对比（±SD，n=47）

注：与对照组相比，*P＜0.05；与治疗前相比，#P＜0.05。

时间 组别 FSH(U·L-1) LH(IU·L-1) E2(pmol·L-1)治疗前 观察组 3.42±0.44 13.34±1.32 383.36±22.72对照组 3.44±0.42 13.45±1.18 380.42±23.14治疗后 观察组 4.82±0.43*# 9.22±1.24*# 192.44±20.18*#对照组 4.54±0.45# 10.04±1.15# 205.75±19.24#

2.2 炔雌醇环丙孕酮联合来曲唑治疗改善卵巢体积及优势卵泡数

治疗前，两组卵巢体积及优势卵泡数比较无显著差异（P＞0.05）。治疗3个疗程后，两组卵巢体积均比治疗前显著减少，优势卵泡数均比治疗前显著增多，且观察组改善效果更优（P＜0.05）。见表2。

表2 两组卵巢体积及优势卵泡数比较（±SD，n=47）

表2 两组卵巢体积及优势卵泡数比较（±SD，n=47）

注：与对照组相比，*P＜0.05；与治疗前相比，#P＜0.05。

时间 组别 卵巢体积(cm3) 优势卵泡数(个)治疗前 观察组 13.76±2.46 6.38±1.13对照组 13.62±2.51 6.43±1.09治疗后 观察组 10.25±2.42*# 15.68±1.48*#对照组 11.43±2.35* 14.12±1.55*

2.3 炔雌醇环丙孕酮联合来曲唑治疗改善排卵及妊娠情况

与对照组比较，观察组的排卵率、妊娠率更高（P＜0.05），见表3。

表3 排卵率、妊娠率对比（n（%），n=47）

2.4 炔雌醇环丙孕酮联合来曲唑治疗降低不良反应发生率

治疗期间，观察组发生1例恶心呕吐，1例乳房触痛，1例阴道分泌物异常，总发生率为6.38%（3/47）；对照组发生1例恶心呕吐，1例阴道分泌物异常，总发生率为4.26%（2/47）两组对比差异无统计学意义（χ2=0.213，P=0.645）。

3 讨论

临床治疗PCOS不孕原则主要改善卵巢内分泌功能、促排卵，多采用药物治疗。炔雌醇环丙孕酮片主要由炔雌醇、醋酸环丙孕酮制成的复方药剂，临床常用于PCOS不孕患者性激素调节及促排卵治疗中[2]。但部分患者症状较重，单一应用难以满足患者的妊娠需求。来曲唑在阻断雄性激素转化为雌性激素也可发挥较好效果，促使卵泡发育，有助于排卵及妊娠[3]。

本研究结果显示，观察组治疗后FSH高于对照组，LH、E2低于对照组。原因在于，炔雌醇环丙孕酮中的炔雌醇可调节下丘脑、垂体的反馈，促进性腺激素分泌，刺激垂体释放、合成FSH，还可提高性激素结合球蛋白水平，降低循环中游离雄激素的含量，抑制卵巢雄激素分泌。醋酸环丙孕酮是一种17羟孕酮类衍生物，抗雄激素活性高，可抑制垂体LH的异常分泌，还可与雄激素受体进行竞争性拮抗，发挥阻断雄激素的作用，调节E2、LH水平[5]。来曲唑以离子键形式与患者雄激素中的铁离子完成可逆性结合，可将患者雄激素转化为雌激素，降低E2水平，拮抗雌激素对下丘脑-垂体的负反馈，调节FSH及LH水平。

本研究结果还显示，治疗3个疗程，与对照组比较，观察组卵巢体积小，优势卵泡数多，且排卵率、妊娠率均更高。分析原因：炔雌醇环丙孕酮片在反射性抑制下丘脑分泌LH的同时，可增加性激素结合蛋白水平，强化受精卵着床、排卵反应，提高排卵率、妊娠率。来曲唑可发挥中枢性作用，抑制卵巢内雄激素转化成E2对下丘脑和垂体的负反馈作用，增加垂体Gn分泌，增加优势卵泡数。同时来曲唑可抑制芳香酶，对刺激I型胰岛素样生长因子和其他自分泌的表达效果显著，增强卵巢对性激素的反应性，使得卵巢、卵泡发育获得足够刺激，增加优势卵泡数，有利于受精卵着床、提高妊娠率。本研究两组不良反应发生率无显著差异，表明联合用药方案不增加不良反应。

综上所述，炔雌醇环丙孕酮联合来曲唑治疗PCOS合并不孕症可调节性激素水平，改善卵巢功能，促进排卵，提高妊娠率。