生物制剂在儿童银屑病治疗中的研究进展

冯小燕，李钦峰

（天津市儿童医院，天津 300134）

儿童银屑病是临床最常见的红斑鳞屑性疾病，因其慢性、反复性的特点，给部分患儿及家长带来沉重负担，近年来我国不同年龄段儿童银屑病的发病率呈逐年升高趋势[1]，30%的患者早于18 岁发病[2]。研究显示，遗传、异常的免疫应答、环境等参与了儿童银屑病的发生。儿童与成人的新陈代谢、皮肤吸收率和药物代谢程度等不同，因此银屑病患儿在选择治疗方案时要充分考虑其生长发育的生理特点、年龄、疾病类型、严重程度等，因此如何在达到预期治疗效果的同时并且提高用药的安全性显得尤为重要。部分轻度银屑病患儿，仅需外用或光疗。对于部分中重度银屑病患儿则需要系统治疗，如免疫抑制剂、生物制剂等。生物制剂在一些难治性儿童银屑病治疗方面发挥了积极的作用，并且越来越广泛地应用于临床，因此如何正确使用生物制剂是儿童皮肤科亟待解决的问题。目前研究表明，银屑病的发病与辅助性T 细胞1（Th1）、Th17、Th22及相关炎性因子[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-23（IL-23）、IL-17A]等共同形成体内异常的免疫炎性反应环境相关[3]，从而在临床上产生了针对各种通路中炎性反应因子的精准靶点生物制剂。《中国儿童银屑病诊疗专家共识（2021 版）》[3]中指出：儿童银屑病系统性治疗的生物制剂，根据作用的靶点可以分为：①TNF 抑制剂：依那西普（Etanercept）、英夫利西单抗（Inflaximab）、阿达木单抗（Adalimumab）；②IL 因子抑制剂：乌司奴单抗（Ustekinumab）、古塞奇尤单抗（Guselkumab）、司库奇尤单抗（Secukinumab）、依奇珠单抗（Ixekizumab）。现就生物制剂在银屑病患儿治疗中应用的研究进展进行综述。

1 TNF 抑制剂

TNF-α 是银屑病发病过程中重要的促炎性细胞因子，能加重Th1 型的免疫反应，TNF-α 抑制剂能降低T 细胞活性及免疫反应性，抑制TNF-α 分泌及其产生的一系列的炎性反应。

1.1 依那西普 依那西普是首个批准用于儿童银屑病的生物制剂，是一种重组人Ⅱ型TNF 受体-抗体融合蛋白，可特异性结合TNF 受体，进而抑制其介导的免疫异常应答和一系列炎性反应。针对常规治疗效果不佳的中重度儿童银屑病，2009 年欧洲药品管理局（EMA）批准年龄为6 岁以上[4]，2016 年美国食品和药品管理局（FDA）批准年龄为4～17 岁患者。儿童用药剂量为每周皮下注射0.8 mg/kg（最高不超过50 mg）。2006 年，我国批准用于成年人而非儿童。Windschall 等[5]对127 例关节型银屑病患儿使用依那西普进行为期2 年的观察，结果显示关节活动度明显好转，且与安慰剂组相比，未见不良反应，提示依那西普疗效良好且安全性较高。赵鹏等[6]和倪娜等[7]采用Meta 分析显示，依那西普在治疗儿童斑块型银屑病中有明显的疗效和较好的安全性。

1.2 阿达木单抗 阿达木单抗是一种全人源化TNF-α 特异性重组IgG1 单抗。2015 年EMA 获批用于4 岁以上重度斑块型银屑病患儿。2020 年，阿达木单抗成为我国首个获批用于治疗4～18 岁银屑病的生物制剂。批准常规治疗不佳的成人和4 岁及以上儿童与青少年中重度斑块型银屑病（推荐强度：A）。儿童首次皮下注射剂量为0.8 mg/kg（最高不超过40 mg），首次给药后1 周开始，每2 周皮下注射相同剂量。陈畅等[8]采用Meta 分析方法显示，相对于甲氨蝶呤（MTX），阿达木单抗在治疗儿童银屑病方面疗效可、安全性较高。2019 年Di Lernia 等[9]观察阿达木单抗治疗54 例重度斑块型银屑病患儿，结果显示，在治疗16 和24 周后，达到银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）评分90 分和PASI 75 分的患儿明显增多，且疗效可持续至52 周，未发现严重不良反应，提示儿童长期应用有相对的安全性。

1.3 英夫利昔单抗 英夫利昔单抗是一种基因重组的人鼠嵌合的TNF-α 免疫球蛋白单抗，能特异性与TNF-α 结合从而阻断其生物活性。2006 年，我国推荐用于经常规治疗效果不佳的成人中重度斑块型银屑病，未批准用于儿童。关于英夫利昔单抗的国内外文献报告较少，Tsang 等[10]观察1 例9 岁泛发性脓疱型银屑病（GPP）患儿，同时使用英夫利昔单抗和MTX，患儿耐受性良好。目前需要大数据分析验证。

2 IL 抑制剂

人体内抗原提呈细胞产生IL-23，加速Th17 细胞分化、增殖，IL-17、IL-21 和IL-22 等多种Th17 细胞因子明显增多，刺激角质形成细胞过度增殖，在银屑病的发病机制中起重要作用。

2.1 乌司奴单抗 乌司奴单抗是一种全人源化靶向抑制IL-12/23 的单抗，通过特异性结合IL-12/23的共有亚基p40，从而达到抑制银屑病异常免疫应答的作用。2015 年FDA、2017 年EMA 均批准用于12 岁以上常规治疗不佳的青少年重度斑块型银屑病，且均于2020 年扩大年龄限制为6 岁以上儿童。我国批准用于常规治疗不佳的成人中重度斑块型银屑病，未获批用于儿童。Landells 等[11]观察显示，乌司奴单抗在治疗12～17 岁中重度斑块型银屑病患儿中显现出良好的疗效及较高的安全性。Zhu 等[12]进行的一项322 例银屑病患者的Ⅲ期双盲安慰剂对照试验结果显示，在12 周时，使用45 mg 乌司奴单抗后患儿PASI 75 的患者比例达到82.5%，随着时间的延长，皮疹改善更明显。

2.2 司库奇尤单抗 司库奇尤单抗是一种全人源化选择性结合IL-17A 的IgG1 单抗，通过阻止抗体受体结合，从而抑制炎性和趋化因子进一步释放，达到靶向治疗的作用，IL-17A 位于炎性反应的下游，与上游靶点相比引起的不良反应范围更窄。2020 年欧盟、2021 年美国获批用于治疗6 岁及以上儿童中重度斑块型银屑病。2021 年8 月我国批准将司库奇尤单抗用于治疗常规治疗不佳的体质量≥50 kg的6 岁及以上患儿（推荐强度：A）。儿童使用方法及剂量：体质量<50 kg 推荐75 mg（无低体质量限制），≥50 kg 为150 mg（病情需要时可至300 mg），连续5 周皮下注射，后每4 周给药1 次。最常见的不良反应为上呼吸道感染。Bodemer 等[13]纳入6～18 岁的中重度慢性斑块型银屑病患儿，随机接受司库奇尤单抗治疗，随访52 周，结果显示治疗中重度儿童银屑病快速起效且疗效持久，低剂量组12 周PASI 75 应答率达到92.9%。谢辉等[14]发表司库奇尤单抗治疗儿童银屑病6 例疗效评价结果显示，治疗4 周，6 例患者均达到PASI 90，皮损体表受累面积（BSA）显著降低，且未出现明显的不良反应。

2.3 依奇珠单抗 依奇珠单抗是一种人源化单克隆抗IL-17A 的IgG4 抗体，阻断其同源、异二聚体与IL-17 受体结合，进而抑制下游的异常炎性反应。目前FDA 和EMA 均批准用于治疗6 岁及以上儿童。我国批准用于成人，尚未通过儿童银屑病的适应证。国外一项针对依奇珠单抗治疗6～18 岁儿童银屑病、为期108 周的Ⅲ期临床研究结果显示，与成人相比，依奇珠单抗治疗的疗效及安全性无差异[15]。陈祚玺等[16]报告依奇珠单抗治疗1 例12 岁儿童GPP，5 周时基本无皮损，随访无复发，给儿童难治性银屑病提供了一种新的选择。

2.4 古塞奇尤单抗 古塞奇尤单抗是全人源IgG1λ单克隆抗体，与IL-23 P19 亚基选择性结合，从而靶向治疗银屑病，国内外尚未获批用于治疗儿童银屑病。相关的文献报告较少。

综上所述，生物制剂是从实验室培养的活细胞中提取的蛋白质药物，直接作用于免疫系统中与银屑病有关的特定蛋白质，从而靶向治疗银屑病，在一些传统免疫抑制治疗效果不佳的难治性儿童银屑病中发挥了重要作用[17]。目前的文献分析显示，生物制剂使用率在中重度儿童银屑病治疗病例中居第2 位，仅次于MTX[18]。截至目前，我国仅阿达木单抗和司库奇尤单抗批准用于儿童银屑病的治疗，大部分生物制剂在儿童中的应用上主要参考了FDA和EMA 的推荐意见，缺乏长期临床应用的疗效和安全性的数据分析研究。在儿童使用方面，年龄、疗效、经济成本，以及筛选适应证、疫苗接种、可能存在的不良反应风险都是需要临床医生关注的重点。在使用期间应定期监测相关指标。目前常见的是注射部位的不良反应，发生率较高，但恢复良好。相对于IL，TNF-α 在银屑病发病通路的上游，可能会激活结核和机会性感染的风险，而位于通路下游的IL抑制剂则相对安全，因此对于中重度斑块状型银屑病，无禁忌证时可优选IL-17A 抑制剂或IL-12/23抑制剂；而对于关节病型银屑病首选TNF-α 抑制剂。如病情需要，对有肿瘤、结核、肝炎、心力衰竭等高风险因素或既往有相关病史者，可首选IL-17A抑制剂和IL-12/23 抑制剂；在过敏体质或免疫性疾病使用时，可优先选择完全人源性单抗。对低龄儿童，应在接受生物制剂治疗前接种活疫苗。目前的生物制剂有诱导治疗和维持治疗2 个时期，研究数据显示，长期维持治疗较间断治疗效果明显，但停药及减药维持治疗无统一方案，应综合考虑患儿治疗需求、安全性和经济成本等因素[17]。疾病复发时可选择传统药物治疗或光疗，亦或重启生物制剂治疗。

生物制剂是一种新型的治疗药物，在儿童银屑病中的应用时间有限，期待大规模临床病例及长期随访数据验证。