6 例太藤丘疹红皮病样表现病例临床及病理分析

李群燕，孔祥君，刘栋，李芸芸，王绍崳，李悦，聂振华，张理涛

（1.天津市中医药研究院附属医院，天津 300120；2.天津医科大学总医院，天津 300052）

太藤丘疹红皮病（Papuloerythroderma of Ofuji，PEO）是一种少见的临床疾病，最早由Ofuji 等描述。PEO 的特征是红色、棕色或褐色的实性丘疹，皮疹泛发并相互融合而形成瘙痒性的红皮病样改变，在腋部、腘窝及腹股沟等皮肤褶皱部位无皮疹或皮疹很少，称”折叠椅征”（Desk-chair sign）。本研究通过分析6 例PEO 患者的临床资料、组织病理改变及实验室检查，以期提高对PEO 的病因认识、临床和病理诊断水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月1 日—2021 年1 月1 日期间就诊于天津市中医药研究院附属医院的PEO 患者。纳入标准：临床、组织病理及实验室检查资料较完整，临床表现屈侧褶皱部位不受累及的PEO 样红皮病改变。排除标准：临床无典型的屈侧褶皱不受累及的“折叠椅征”，或屈侧不受累及的特征未能持续存在。根据患者就诊时的血常规、生化全项检查、梅毒血清学指标以及人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体、自身免疫抗体谱等结果，并筛查患有基础疾病，进一步分析纳入病例的病因。共纳入PEO 样表现患者6 例，男性5 例，女性1 例；年龄67～78 岁，平均（65±13）岁；病程20 d～5 年，平均（46±11）个月。本研究患者及家属均知情同意，且经我院伦理委员会审核批准。

1.2 观察指标及方法 用2%利多卡因局部浸润麻醉后，于新发红斑丘疹处采用标准梭形切口取材。切片染色后观察组织病理学改变情况，主要观察表皮改变状况、是否存在基底细胞液化变性或水疱、血管扩张程度，以及血管周围炎性细胞的类型及密度。

2 结果

6 例患者均出现了典型的“折叠椅征”以及明显的瘙痒，外周血淋巴细胞比例均出现下降而嗜酸粒细胞比例升高。2 例有明确原发病（药疹及大疱性类天疱疮）的患者未出现明显的丘疹，而表现为有“折叠椅征”特点的红斑，其他4 例患者均出现典型的扁平丘疹，病理学改变及实验室检查结果见图1、表1。

表1 6 例患者的临床特征及实验室检查指标结果

图1 病例1、3 PEO 患者皮损临床照片

6 例患者中，5 例进行了病理活体组织检查，除病例5 以新发水疱为标本取材外，其他4 例患者均以扁平丘疹取材，4 例患者病理学表现均出现表皮角化过度、灶性角化不全，部分皮损出现了银屑病样增生，真皮浅层血管扩张，胶原增生，血管周围淋巴细胞浸润，以及不同程度的嗜酸粒细胞浸润。病例1 可在局部观察到淋巴细胞移入表皮现象，但是通过免疫组化染色排除了淋巴瘤。病例1 与病例6中均可见到真皮浅层噬色素细胞分布，提示曾经发生了界面皮炎的病理学改变，但程度可能是轻微的，见图2。

图2 PEO 患者组织病理学改变表皮角化过度，灶状角化不全，棘层增厚，银屑病样增生，真皮乳头血管增生，血管周围淋巴细胞与嗜酸性粒细胞浸润。

在6 例患者中，4 例患者采用静脉输注糖皮质激素药物治疗，症状均得到改善，2 例患者使用口服抗组胺药物并配合糖皮质激素外用药物的治疗，症状也得到了好转。但是病例5 在6 个月的时间里持续口服甲泼尼龙4 mg/d 控制大疱性类天疱疮，未再出现典型的“折叠椅征”皮疹分布。病例1 在出院3 个月后因肺炎而死亡，但是并无证据显示其肺炎与原发肿瘤存在关系，6 例患者的病理学改变和治疗方法及转归见表2。

表2 6 例PEO 患者的病理特点及治疗情况

3 讨论

PEO 表现为红色、棕色或褐色的实性丘疹，皮疹亦沿皮肤张力线分布，并伴有掌跖角化过度。PEO不侵犯黏膜，有剧烈瘙痒。主要发生于老年男性，病程呈慢性过程。

PEO 可能与诸如恶性肿瘤、感染和药物摄入等潜在疾病以及特应性素质相关；然而，其发病机制尚未清楚。本组第1 例患者有肾透明细胞癌，虽已经手术切除，但是“折叠椅征”样的皮疹仍然存在，皮疹与患者的肿瘤同时出现，肿瘤的存在很可能是PEO 出现的病因，而在肿瘤切除后皮损持续存在，则提示皮疹的消退会滞后于肿瘤的消失，甚至可能脱离肿瘤因素而独立存在。Wick 等[1]指出，部分PEO 病例合并肿瘤，且PEO 可能为一种典型的皮肤副肿瘤综合征，这似乎印证了病例1 的情况。而经过查找文献，目前尚无明确的肾透明细胞癌伴PEO的报告。

PEO 虽然在皮疹分布上有独特的特点，然而在皮损形成机制上可能与特应性皮炎（AD）存在部分相同，为以T 淋巴细胞介导的变态反应。大多数PEO患者中观察到外周血嗜酸粒细胞增多和血清免疫球蛋白E（IgE）水平升高。Teraki 等[2]通过对2 例PEO 研究发现，在PEO 患者外周血中，辅助性T 细胞（Th2）/Th22 细胞数量、T 细胞淋巴细胞相关抗原（CLA）、趋化因子受体4（CCR4）表达，以及血清胸腺活化调节趋化因子（TARC）水平均升高，并与病情变化平行发展。提示皮肤归巢Th2/Th22 细胞在PEO 的病因中起到了重要作用。

在PEO 的诊断中，临床特征是有鲜明特异性的，其特征性的屈侧不受累及的“折叠椅征”可以为诊断提供有力支持，其诊断价值要高于组织活检及其他检查手段，然而PEO 为什么会出现特征性的褶皱部位不受累及的特点，尚缺少有力的解释。因为根据Teraki 等[2]的研究PEO 的皮疹形成机制与AD有相似之处，但AD 可以出现特征性的肢体屈侧受累表现，与PEO 恰恰相反。笔者试图用“同位不反应”现象去解释所观察的病例，即推测在不受累及的褶皱位置可能存在既往的皮肤病，因此改变了褶皱部位的免疫状态，从而抑制了PEO 皮疹的出现，但是由于缺乏文献支持，并且6 例患者无法准确回忆褶皱部位的疾病史，所以没有足够的证据去支持这种猜想。

PEO 的病理学改变无明显的特异性表现，其常见组织学特点包括角化不全、不规则的棘层增厚、乳头瘤样增生、海绵水肿以及真皮浅层轻度的炎性细胞浸润，浸润细胞以淋巴细胞为主，可以见稀疏分布的嗜酸粒细胞与浆细胞。4 例患者印证了这些改变，但由于PEO 的诊断必须排除T 细胞淋巴瘤等皮肤肿瘤，病理学活检仍有重要意义。

PEO 常可伴发多种疾病，其中伴发免疫大疱性疾病的患者并不在少数，本组中第5 例患者合并大疱性类天疱疮，病理学活检与直接免疫荧光检测结果证实了诊断。Hayakawa-Asai 等[3]报告1 例75 岁日本男性PEO 患者合并大疱性类天疱疮。Ochi 等[4]报告1 例81 岁我国男性患者并发疱疹样皮炎。故医者们认为PEO 可能与多种自身免疫性疾病伴发，或者为某些系统性疾病的皮肤表现，这些PEO 应归入继发性PEO 范畴。同时也可能由于老年人松弛的皮肤条件促成了一些皮肤病出现屈侧不受累及的特点，这也符合PEO 发病多年龄>55 岁的特点，故临床上可能存在相当数量其他明确的皮肤疾病因老年人皮肤特点而出现PEO 样特征的情况，应归入假性PEO 范畴。

在PEO 的治疗策略选择中，准确鉴别PEO 的原发性以及区分继发性PEO 与假性PEO 非常重要、同时应当积极治疗PEO 可能合并的其他疾病。对于原发性PEO 的治疗，传统治疗手段包括糖皮质激素外用，系统使用维甲酸类药物以及窄谱中波紫外线（NB-UVB）的光疗。本组中6 例患者，4 例系统使用了糖皮质激素，2 例使用了口服抗组胺药物联合外用糖皮质激素，明显收到良好效果，患者于治疗2～4 周后临床症状缓解。除此之外，Allegue 等[5]及Qureshi 等[6]证明系统使用甲氨蝶呤（MTX）治疗PEO有效。度普利尤单抗（Dupilumab）是白细胞介素-4（IL-4）/IL-13 单抗，能够特异性地与IL-4 α 受体亚单位结合，高效阻断细胞因子IL-4 和IL-13 介导的信号通路。Teraki 等[7]应用Dupilumab 治疗2 例口服糖皮质激素治疗无效的PEO 患者，Dupilumab 首周起始剂量为600 mg，后续治疗为每周300 mg，2 例患者分别在用药2 个月与4 个月后病情出现明显缓解，并在减量至每4 周300 mg 后，效果分别维持了9 个月与10 个月。

PEO 可能为一组异质性疾病，临床诊断有赖于排除其他皮肤疾病，特发性PEO 可能只占诊断病例的少部分。由于老年人皮肤条件的影响，可以造成多种皮肤疾病模拟出PEO 的临床特点，故鉴别继发性PEO 与假性PEO 非常重要。PEO 皮损的形成与变态反应机制相关，故治疗上可选用抗炎、促淋巴细胞凋亡手段。新型的生物制剂能有针对性地拮抗多种细胞因子的作用途径，可作为PEO 治疗的新手段。