“亢害承制”理论探讨多器官沟通与骨质疏松症的相关性研究

黄琛 汪丽娟 杨琛 吕汐妍 何振东

1. 甘肃省康复中心医院,甘肃 兰州 730000

2. 甘肃省中医院,甘肃 兰州 730050

3. 甘肃省第三人民医院,甘肃 兰州 730020

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是以生物力学失稳、骨质含量减少、骨组织微结构改变以及骨折风险增加(如股骨、椎骨脆性骨折)为主要特征的常见退行性骨代谢疾病[1]。类别归属细分为原发性(绝经后骨质疏松症)、继发性[糖尿病骨质疏松症、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)合并骨质疏松]和特发性3大类。此外,OP常伴随维生素D缺乏、高跌倒风险及沉重医疗损耗(如2020年伊朗新发154 530例骨质疏松性骨折,直接或间接经济负担高达4亿美元[2])。在我国50岁以上人群中普遍存在高患病率19.2 %～40.0 %与低知晓率11.7 %情况[3],尤其在全球老龄化时代,OP已成为影响中老年群体病后骨关节重塑与解剖学复稳的首要因素。

祖国医学暂无这一精确病名载述,多依据核心症状将其归属于“骨痹”“骨枯”“痿证”等范畴,如《素问·痿论》所言:“肾气热,则腰脊不举,骨枯而髓减,发为骨痿”;《素问·太阴阳明论篇第二十九》指出“脾病……,四肢不得禀水谷气,……脉道不利,筋骨肌肉,皆无气以生,故不用焉”。《灵枢·经脉》云:“骨为干,脉为营,筋为刚,肉为墙”,而肾主骨、心主血脉、肝主筋、脾主肌肉,表明本病的病机概括与五脏功能密切相关。“亢害承制”理论充分强调“亢而无制则生化大病”对于疾病的主导作用,因此,本文以中医学经典理论为基点,全方位、多角度剖析OP发病中的多器官沟通机理,以期能不断丰富中医药对抗疾病的科学内涵,并为更深层次临床应用及基础研发提供理论依据。

1 五行承制网络紊乱与OP发病的关联性探微

《素问·六微旨大论》指出“亢则害,承乃制,制则生化”,常引申来解释复杂疾病的演变规律与病因病机,内涵归纳明确为“亢者,过甚也、相对不足也,害则为病损;承者,随而上奉也,制为平衡、抵制、制约也”,即《医经溯洄集》所言“有所制”则“六气不至于亢而为平,平则万物生生[4]。张景岳古籍《类经·运气》篇记载:“亢极则乖,而强弱相残矣”,说明机体内稳态失衡、五行生克制化紊乱,脏腑结构功能失去正常承制关系则发病[5-6]。《素问·阴阳应象大论》记载:“肾生骨髓,在体为骨”,相关医籍又生动地描述了其功能形态,即“髓者骨中脂也,头髓者头骨中脂也”,可见髓乃存在于骨关节缝隙中的膏状精微物质。肾藏五脏六腑之精髓,为一身气血阴阳之根本,肾气充则生髓填精以养骨,骨骼生长发育良好,肾气虚则骨枯髓减腰脊痛。五行生克制化关系强调在功能上本脏之气太盛,可由他脏之气制约,若他脏制约乏力或克制不及则可显现出过亢而为害的局面。脾土制约肾水,共司机体水液代谢;若脾虚无力制约肾水,则出现水湿泛滥、尿少浮肿等肾虚气化失司的临床表现,而湿水内停可阻碍气血运行,导致痰、饮、瘀、血雍塞肾络,进一步加重肾主骨生髓功能损害。现代医学则表明“脾虚”可通过干扰细胞能量代谢、肠黏膜屏障完整性、生物力学稳态、微量元素吸收、线粒体功能等方面影响OP的发生发展[7-8]。

五行生克制化关系亦指出在功能上本脏之气虚损,可由他脏之气补之,若他脏资助不及可致虚损更甚。肺金为肾水之母,肺阴充足,下输于肾,充盈肾阴;若肺金受损,资助乏源,阴不制阳表现为肾阳相对亢进-骨吸收增强、骨量丢失增加。如陈灿等[9]研究发现炎症反应或氧化应激可损害肺功能,而41 %的COPD患者又容易继发骨质疏松(以骨代谢紊乱并以骨吸收增强为主),并伴随核因子κB受体激活因子配体(RANKL)/骨保护素(OPG)比值及核因子κB受体激活因子(RANK)水平升高,表明OP的发生与肺功能下降密切相关。毕玉瑜等[10]证实COPD患者低密度区容积百分比(LAA%)与骨质疏松程度呈正相关,考虑为严重肺气肿进程中的肺通气障碍与肺实质损害造成机体缺氧,其中肌肉、组织器官的缺氧状态会影响骨代谢过程,如促进骨吸收,增加骨量流失等。云宝等[11]研究明确了免疫反应失衡除加剧肺组织炎性损伤外,亦是COPD合并骨质疏松发病的关键病理环节。由此可见,免疫反应与低氧状态等肺金受损的病理表现是肾主骨生髓功能障碍-骨代谢紊乱的关键致病条件,而正确理解肺病及肾的科学内涵有助于揭示COPD相关骨质疏松的分子机制。

2 OP发病中的多器官沟通机理

2.1 脾运失健,资肾乏源

肾藏精、化生元气依赖于脾主运化的水谷精微的不断充养与培育,若脾虚失健,则脏腑百骸、肌肤官窍失其所养,出现骨弱肉削、痿软无力、行动迟缓等肾虚骨枯髓减的临床表现。正如《灵枢·本神》篇所言:“脾气虚则四肢不用,五脏不安”,又如《素问·太阴阳明论》篇描述:“四肢皆禀气于胃,而不得至经,必因于脾,乃得禀也”突出强调了脾胃同居中央,具备腐熟运化水谷、升降阴阳气血以长养四脏的生理特性。现代医学亦强调除明确中医学脾脏的哲学功能定位外,应涵盖解剖结构上的多个靶器官效用,如骨密度与BMI指数、握力、肌肉含量相关,表明中医学脾虚证是导致骨密度下降的关键作用条件[12],而益气健脾法可通过调节神经、循环、内分泌、运动、消化系统来发挥“资四肢形骸、丰肌肉筋骨”生物效应,并不断在缓解临床症状、改善骨密度、调节骨代谢平衡方面凸显重要作用[13]。

2.2 脾与小肠相通

肠道微生态参与骨骼生长发育、营养吸收、衰老退化、脂质代谢等多个物质层面[14],且已被证实在OP的进展过程中,肠道菌群失调与中医学脾虚证具备某种生物学关联,但两者之间的先后次序及交互影响机理尚未得到全面揭示。如Wen等[15]研究发现,肠道菌群可通过“菌群-肠道-代谢物-骨”轴调控OP的发病过程,借助免疫调节和宿主代谢途径影响骨矿物质含量和微组织结构缺陷[16]。此外,在“骨微生物学”理念影响下,已明确肠道微生物群既可调节病变的局部过程,又可调节含骨代谢在内的全身反应,而菌群微生态失衡、免疫功能障碍和骨质流失之间的复杂关系可通过关注维生素D、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)、瘦素及血清素的表达变化来解释[17]。PI3K/Akt通路激活可促发肠黏膜免疫紊乱,并对成骨细胞和破骨细胞发挥重要调节作用,而益生菌制剂可通过纠正肠道菌群失衡(降低白色念球菌、肠杆菌,升高乳酸杆菌、双歧杆菌),抑制血清炎症因子释放、改善OP大鼠骨代谢失衡(碱性磷酸酶、Ⅰ型原胶原氨基端延长肽、骨钙素和β胶联降解产物),并可不同程度抑制PI3K/Akt信号途径激活[18-19]。

2.3 肝失疏泄,肾精不充

《素问·五常政大论》篇记载:“木曰敷和……其用曲直,其化生荣,其类草木……其色苍,其养筋”突出强调肝藏血主筋,其用为动以支配肢体运动柔和,气正协调以畅达五脏,若肝血不充、筋失所养,则会出现屈伸不利、抽挛僵仆、肢节萎废等骨关节运动障碍征象,即《证治准绳·杂病》所言:“肝虚无以养筋,故机关不利”[20]。肝失疏泄则肾虚髓海不足,痰瘀浊脂凝滞筋膜,这一论述与内脏脂肪蓄积、骨髓脂肪增加影响骨代谢与骨形成的发病机理具有高度契合性,提示恢复肝组织代谢机能,减少骨髓脂肪堆积是缓解OP的潜在干预途径之一[21-22]。如Zhang等[23]研究发现,大豆乳清双蛋白减轻去卵巢大鼠骨质疏松作用的发挥主要依靠“肠-肝-骨轴”途径实现,如增加肝脏合成的脂肪分解调节剂——鹅去氧胆酸水平、降低内脏脂肪与骨髓脂肪含量、减少骨髓脂肪细胞数量。同类研究发现在高糖暴露条件下,极易伴随骨强度下降、骨密度减弱、骨转换标志物水平降低的高骨折发生风险,且脂肪组织分泌的脂肪因子通过干扰炎性因子释放、胰淀素及性激素水平来影响骨代谢过程[24]。

2.4 肝为血海,肝与大肠相通

女子以肝为先天,女子胞禀受五脏六腑之气血,而肝藏血,肾藏精并能相互资生转化,尤其在绝经后骨质疏松症(PMOP)中扮演重要角色,若肝血不足则肾精不充,表现为头昏目眩,腰膝酸软等症候,这与现代医学所强调的女性骨量减少与肝肾阴虚关联性强的论述具有高度相似性,考虑为女性绝经后卵巢合成分泌的雌激素下降所致[25-26]。研究表明去卵巢骨质疏松模型大鼠出现股骨骨密度明显下降,血清雌二醇(E2)及骨组织雌激素受体α(ERα)、雌激素受体β(ERβ)表达明显减弱趋势,而补肾化痰方可不同程度提高大鼠体内雌激素反应水平,并不断调整ERα/ERβ比例来有效防治绝经后OP[27]。同类研究发现卵巢摘除会导致铁调素水平下降,不能及时发挥铁过载的纠正作用,进而使得成骨细胞分化受阻而破骨细胞活性亢进,而滋阴补肾之左归丸可提高铁调素水平,增加其与受体Fpn1的结合,并激活OPG/RANKL信号通路活性来抑制破骨细胞活性,延缓骨量丢失[28]。

《血证论·脏腑病机论》篇记载“肝主藏血焉,至其所以能藏之故,则以肝属木,木气冲和条达,不致郁遏,则血脉得畅”,可见肝失疏泄,气血失和是血液运行障碍的致病条件,而肠道微生物菌群波动又与其存在密切关联[29],提示从肠道微生物稳态角度入手(短链脂肪酸等代谢产物可通过影响宿主免疫功能、激素分泌及代谢来促进骨生长和骨重塑),可为理解OP发生过程中“肝与大肠相通”的科学内涵提供参考依据。

2.5 心脑互损,心火相悔肾水

《素问·灵兰秘典论》载述:“心者,君主之官,神明出焉”且《灵枢·本神》云:“脑为髓之海,其输上在于其盖,下在风府”均从不同层面佐证了心主神明,“脑为元神之府”的功能效用,即心脑相通可主宰机体一切生命活动,其中自主神经系统与中枢神经系统在骨骼运动体系中起关键作用。此外,心藏神,肾藏精,而积精可以全神,神全可以统驭精气,进一步明确了心-脑-肾之间精神、水火、阴阳的动态平衡是维持肾主骨生髓功能的基础与前提。若肾脏虚损,则其所胜之脏(心)出现反克的病理现象,即肾水不济,君火独亢于上。另一层面心失所养,毒损脑络、髓海难充,则肢体关节运动障碍,吴清缘等[30]引入多重数据模型构建和数理化运算以明确心脑交通影响神明活动的作用机理,发现电生理信号耦合可能是“神明之体藏于脑,神明之用发于心”的生物学基础,而细胞凋亡、自主神经调节紊乱、氧化应激、炎症反应、能量代谢等均可用来描述心脑互损的病理演变机制[31]。由此可见,中医学“心主神明,心为五脏六腑之大主”与现代医学所言神经系统的主导地位具有高度相似性。

各类神经肽物质扮演连接神经系统和骨骼系统的媒介角色,可见紧密联系“心脑互损、神明失守-骨代谢受中枢神经系统调控”信息反馈链,有助于明晰“神经/内分泌-骨代谢轴”在相关骨代谢疾病诊疗论治中的新视角[32]。如孙凯强等[33]研究发现,骨表面以及骨髓腔内的神经肽γ可通过识别NPY受体干扰骨髓多能间充质干细胞的谱系分化,进一步影响成骨细胞与破骨细胞的增殖分化平衡。张芮浩等[34]证实中枢5-羟色胺(5-HT)通过识别下丘脑腹内侧核的5-HT2c受体,激活CAM信号通路,促进CREB磷酸化,抑制交感神经活性,进一步抑制RANKL表达来发挥骨生成扶持、骨吸收抑制的生理作用,而外周来源的5-HT则显现出负向骨调节效应。由此可见,骨组织是神经系统的效应器官,骨髓腔可为各类细胞分子靶标作用的发挥提供“适宜土壤微环境”,而神经肽物质及相关信号通路的启闭则是心脑-骨代谢途径发挥生理学效应的桥梁工具及物质基础。

3 OP的干预理念-扶正防“害”、驱邪治“亢”

成骨细胞与破骨细胞之间的动态平衡是骨量维持稳定、骨组织新生修复及骨生物力学复稳的研究焦点,因此,中药活性成分或复方制剂中骨代谢调节作用的发挥必然涉及骨稳态恢复与部分信号通路的调控。如Zhao等[35]研究发现,杜仲叶的水提取物除增强肠道菌群多样性与纤毛虫/拟杆菌比之外,亦可不同程度升高短链脂肪酸浓度、抑制破骨细胞形成并增加骨矿物质密度。总黄酮作为骨碎补的关键活性成分,已被证实能通过调控Notch信号通路来发挥OP改善作用(促进骨形成、抑制骨吸收)[36]。雌激素缺乏可抑制成骨细胞增殖分化,且由雌激素缺乏介导的免疫细胞改变也会不同程度刺激破骨细胞功能活化,而淫羊藿(有效成分淫羊藿苷)是天然植物雌激素,可通过非核效应来促进成骨细胞增殖分化,且KEGG富集分析结果表明淫羊藿苷刺激机体产生雌激素局部效应的机理与调控蛋白质泛素化、MAPK、mTOR、PI3K/Akt等信号通路相关[37]。经典Wnt信号通路具备影响骨髓间充质干细胞定向成骨分化的能力,若该条传导通路中断或信息级联反应受阻则极易诱发OP的发生发展,而经补肾益气活血方干预后Wnt /β-catenin信号途径启动以改善骨质疏松大鼠模型的病理程度[38]。由此可见,滋肾健骨、壮筋通络、温肾强骨、补肾活血等特色中医治法可通过改善骨微结构缺陷、提升骨小梁数量与厚度、调节骨代谢、加强骨密度,促进骨形成等方式来反向揭示中医学“肾藏精-主骨髓”理论的客观性与先进性。

现代医学强调“髓”是沟通肾、脑、骨的关系媒介,肾-脑-骨生物轴(海马-下丘脑-垂体-性腺轴)是其信息整合与终端反馈的关键路径[39],而滋阴潜阳、益肾强骨之龟甲可不同程度促进骨质疏松小鼠海马神经元增殖及骨髓间充质干细胞的成骨分化,提示骨髓间充质干细胞在特定条件下的增殖分化与中医学“肾主骨”理论及OP具有内涵统一性[40]。杨鸫祥等[41]研究发现糖皮质激素性骨质疏松模型大鼠体内存在腰椎骨密度降低、骨小梁结构塌陷、骨细胞凋亡数量增加、血清骨碱性磷酸酶水平下降的“亢与害”,而龟鹿二仙膏可通过制约与平衡骨细胞促抑凋亡基因的表达来防治地塞米松诱导的大鼠骨质疏松。

4 小结与展望

随着人口老龄化进程的加快,以OP为代表的各类骨关节退行性疾病的发病率呈现逐年递增趋势,而加强中医原创思维与多学科前言技术深度交叉融合,有助于从细胞分子生物学层面解读“亢害承制”理论与OP发病的关联性,即铁过载、骨髓脂肪含量蓄积、信号通路异常激活、骨形成减弱与骨破坏增强、骨密度降低、神经内分泌代谢紊乱所引发的“亢与害”。而中医药论治骨质疏松的独特优势体现在骨代谢调节、成骨-破骨动态平衡恢复、雌激素效应扶持、肠道微生态调节等方面,亦从侧面证实了OP预防治疗过程中扶正防“害”、驱邪治“亢”理念的科学内涵。本文围绕五行制化关系网络,以肾主骨生髓功能障碍为切入点,剖析多器官沟通参与OP进程的作用途径与机理,但五行特性复杂多样,尚不能完全揭示五脏六腑间复杂的生理病理联系。因此,需进一步结合现代科学技术进步(多学科、多维度),将中医学特色理论与现代发病机理相结合,深入挖掘探索中医药精髓,并不断指导相关骨关节疾病的临床应用与基础研发。