妊娠期系统性红斑狼疮患者不良妊娠结局的影响因素及列线图预测模型的构建

唐琼瑛，陈秀英

(万宁市妇幼保健院，海南 万宁 571500)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种自身免疫性疾病，可影响每个器官和心血管、呼吸等多个系统，通常会出现复发和缓解过程[1-3]。SLE主要影响女性，尤其是在育龄期[4-6]。最近的一项系统评价表明，SLE女性患者与男性患者的比例为2∶1至15∶1[7]。传统上临床医生不鼓励SLE女性患者怀孕，因为怀孕会加重SLE的症状和并发症，并增加胎儿严重并发症的风险[8]。目前越来越多的SLE女性患者成功怀孕，然而，其流产、早产、胎儿生长受限、子痫/子痫前期及其他母婴并发症等不良妊娠结局较健康女性更常见[9-10]。因此，本研究探讨妊娠期SLE患者发生不良妊娠结局的危险因素，并构建个体化预测妊娠期SLE患者不良妊娠结局发生风险的列线图模型，为个体化防治SLE不良妊娠结局提供参考依据。

1研究对象与方法

1.1研究对象

本研究为单中心回顾性研究。选择2016年9月至2021年9月万宁市妇幼保健院收治的妊娠期SLE患者362例，平均年龄为(29.72±4.97)岁，平均孕周为(31.59±7.89)周。

采用随机抽样法，按照7∶3的比例，将所有患者分配至独立训练集(n=254)与独立测试集(n=108)。按照妊娠结局，将独立训练集中的254例妊娠期SLE患者分为训练集妊娠结局不良组(n=56)与训练集妊娠结局良好组(n=198)。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：①SLE患者均符合美国风湿学会2009年修订的诊断标准[9]；②经血液学和影像学证实妊娠；③病历资料完整，且患者及家属均知情同意。

排除标准：①多胎妊娠；②有重要器官功能障碍及恶性肿瘤；③胎儿畸形；④精神异常。

本研究已获得我院伦理委员会批准(20160306)。

1.3标本的采集

采集所有研究对象空腹静脉血，在3 000r/min下离心15min，静置后取上清液，分装至1.5mL的EP管中，置于-80℃冰箱中备用。

1.4研究的指标

应用本院“病人信息采集及归档系统”对既往诊治的妊娠期SLE患者逐一进行梳理。收集包括年龄、胎龄、体质量指数(body mass index，BMI)、SLE病程、SLE疾病活动评分(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)、不良孕产史、肺动脉高压、凝血功能异常、肝功能不全、狼疮性肾炎、心功能不全、子痫前期、肾功能不全、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、血红蛋白下降、补体下降、雷诺现象、妊娠期间的治疗情况(羟氯喹、阿司匹林、环孢素、低分子肝素、等剂量泼尼松、冲击治疗、免疫抑制剂)；检测蛋白尿、抗双链DNA(dsDNA)抗体、抗SjÖgren综合征抗原B(SSB)抗体、抗SjÖgren综合征抗原A(SSA)抗体、抗非组蛋白核蛋白抗原(Sm)抗体、β2糖蛋白、抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)、抗心磷脂抗体(aCL4)、免疫球蛋白-G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白-A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白-M(immunoglobulin M，IgM)。

1.5妊娠结局的判断

不良妊娠结局定义为发生以下任意单项情况[6]：①晚期妊娠丢失和胎儿宫内死亡；②低出生体重胎儿；③早产；④胎儿宫内窘迫；⑤胎儿宫内生长缓慢；⑥脐带绕颈；⑦转入重症监护病房。

1.6统计学方法

2结果

2.1独立训练集中妊娠期SLE患者发生不良妊娠结局的单因素分析

训练集妊娠结局不良组与训练集妊娠结局良好组在不良孕产史、aCL4(+)、妊娠期间治疗(是否使用阿司匹林、低分子肝素、等剂量泼尼松、冲击治疗)的比例，以及年龄、胎龄、BMI、SLE病程、IgG、IgA、IgM比较差异均无统计学意义(P>0.05)；训练集妊娠结局不良组为肺动脉高压、凝血功能异常、肝功能不全、狼疮性肾炎、心功能不全、子痫前期、肾功能不全、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、血红蛋白下降、补体下降、蛋白尿>0.5g/24h、抗dsDNA抗体(+)、抗SSB抗体(+)、抗SSA抗体(+)、抗Sm抗体(+)、β2糖蛋白(+)、ANA(+)、妊娠期间治疗(使用羟氯喹、环孢素、免疫抑制剂)、雷诺现象的比例，以及SLEDAI评分均高于训练集妊娠结局良好组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 独立训练集中妊娠期SLE患者发生不良妊娠结局的单因素分析Table 1 Univariate analysis of the occurrence of adverse pregnancy outcomes in patients with SLE during pregnancy in training

因素训练集妊娠结局不良组(n=56)训练集妊娠结局良好组(n=198)χ2/tP血红蛋白下降是33(58.93)52(26.26)20.9200.000否23(41.07)146(73.74)补体下降是48(85.71)37(18.69)88.0820.000否8(14.29)161(81.31)蛋白尿>0.5g/24h是23(41.07)11(5.56)47.4930.000否33(58.93)187(94.44)抗dsDNA抗体(+)是25(44.64)51(25.76)7.4250.006否31(55.36)147(74.24)抗SSB抗体(+)是10(17.86)036.8060.000否46(82.14)198(100.00)抗SSA抗体(+)是38(67.86)88(44.44)9.5720.002否18(32.14)110(55.56)抗Sm抗体(+)是23(41.07)51(25.76)4.9590.026否33(58.93)147(74.24)β2糖蛋白(+)是27(48.21)29(14.65)28.6210.000否29(51.79)169(85.35)ANA(+)是56(100.00)174(87.88)7.4960.006否0(0.00)24(12.12)aCL4(+)是8(14.29)42(21.21)1.3250.250否48(85.71)156(78.79)妊娠期间治疗 羟氯喹是47(83.93)139(70.20)4.1960.041否9(16.07)59(29.80) 阿司匹林是5(8.93)22(11.11)0.2190.640否51(91.07)176(88.89) 环孢素是3(5.36)010.7340.001否53(94.64)198(100.00) 低分子肝素是50(100.00)183(92.42)0.5670.451否6(0.00)15(7.58) 等剂量泼尼松是46(82.14)147(74.24)1.4930.222否10(17.86)51(25.76) 冲击治疗是3(5.36)7(3.54)0.3830.536否53(94.64)191(96.46) 免疫抑制剂是6(10.71)7(3.54)4.6330.031否50(89.29)191(96.46)雷诺现象是37(66.07)47(23.73)35.3460.000否19(33.93)151(76.26)年龄(岁)29.20±5.1528.60±4.500.8530.395胎龄(周)37.78±1.8238.25±1.661.8310.068BMI(kg/m2)23.91±0.6324.11±0.851.6370.103SLE病程(年)8.29±2.628.55±2.930.4840.629SLEDAI评分9.75±2.016.46±1.8311.6190.000IgG(g/L)10.95±2.8011.62±3.701.2560.210IgA(g/L)2.45±0.372.52±0.481.0090.314IgM(g/L)1.05±0.301.14±0.321.8830.061

2.2影响妊娠期SLE患者发生不良妊娠结局的危险因素分析

在独立训练集中，以妊娠期SLE患者妊娠结局为因变量(妊娠结局良好=0，妊娠结局不良=1)，将单因素分析中差异有统计学意义的变量作为自变量进行分析，变量赋值方式见表2。

表2 变量赋值方式Table 2 Assignment of variables

经Logistic回归分析显示，狼疮性肾炎、子痫前期、血小板减少、补体下降、雷诺现象、SLEDAI评分均是影响妊娠期SLE患者不良妊娠结局的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 独立训练集中影响妊娠期SLE患者发生不良妊娠结局的危险因素分析Table 3 Analysis of risk factorsfor adverse pregnancy outcomes in patients with SLE during pregnancy in the training set

2.3妊娠期SLE患者发生不良妊娠结局列线图预测模型的构建

在独立训练集进行列线图模型的构建。采用列线图在线网站(http://111.229.212.9:3838/inomogram/)提供的方法，对影响妊娠期SLE患者发生不良妊娠结局的危险因素(SLEDAI评分、狼疮性肾炎、血小板减少、补体下降、雷诺现象、子痫前期)绘制列线图预测模型，结果显示，SLEDAI评分每增加1分，列线图模型评分相应增加12.42分；是狼疮性肾炎则风险评分增加17.51；血小板减少则风险评分增加17.82分；补体下降则风险评分增加13.18分；雷诺现象则风险评分增加9.94分；是子痫前期则风险评分增加12.62分，见图1。

图1 妊娠期SLE患者发生不良妊娠结局的列线图预测模型Fig.1 Nomogram for predicting adverse pregnancy outcomes in patients with SLE

2.4妊娠期SLE患者发生不良妊娠结局列线图模型的验证

列线图模型分别在独立训练集与独立测试集中进行交叉验证。

首先，采用ROC曲线衡量列线图模型的区分度及预测准确性，结果显示，在独立训练集中，列线图模型达到了较高的区分度，曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.887(95%CI：0.835～0.939)，见图2；在独立测试集中，列线图模型同样具有较高的区分度，AUC为0.846(95%CI：0.812～0.875)，见图3，表明列线图模型具有较好的预测准确度。

图2 独立训练集中列线图的ROC曲线Fig.2 ROC curve of nomogram in the training set

图3 独立测试集中列线图的ROC曲线Fig.3 ROC curve of nomogram in the test set

其次，采用校准曲线和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验进一步检测列线图预测结果与实际情况的一致性，结果显示，在独立训练集中，校准曲线斜率为0.97，见图4A；在独立测试集中，校准曲线斜率为0.84，见图4B，表明列线图预测结果与实际情况吻合度较好。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=7.178，P=0.518。

图4 独立训练集与独立测试集中列线图的校准曲线Fig.4 Calibration plots of nomogram in the training and test set

最后，采用决策曲线进行分析，判断列线图预测模型应用于临床决策的净收益。在独立训练集与独立测试集中，列线图模型的曲线均高于基线(ALL与None)，见图5A、图5B，表明列线图模型具有较好的净收益结果。

图5 独立训练集与独立测试集中列线图的决策曲线分析Fig.5 Decision curve analyses of nomogram in the training and test set

所有以上阳性结果(AUC，校准曲线，决策曲线)均表明列线图预测模型具有较好的稳健性及预测准确性，可以作为应用于临床的实用工具。

2.5列线图评分与各临床危险因素的相关性分析

列线图评分与各临床危险因素的相关性分析表明，列线图评分与SLEDAI评分、狼疮性肾炎、血小板减少、补体下降、子痫前期、雷诺现象均呈显著正相关(r分别为0.479、0.312、0.263、0.214，0.201和0.190，P<0.05)，提示随着SLEDAI评分、狼疮性肾炎、血小板减少、补体下降、子痫前期、雷诺现象出现，妊娠期SLE患者发生不良妊娠结局的概率显著增加，见图6。

图6 列线图评分与各临床危险因素的相关性Fig.6 Association between nomogram score and clinical risk factors

3讨论

SLE通常影响成年女性，其发病率不一。在美国宾夕法尼亚州，每10万人中约发生149例，亚洲国家则约为50例[11]。不良妊娠结局作为SLE的一种主要并发症，严重地影响了女性患者的生活质量与生活幸福感[12-14]。SLE是一种严重的免疫系统失调疾病，免疫系统失调极易导致不良妊娠。据报道，妊娠期SLE患者的不良妊娠结局总发病率为19.0%，几乎是非SLE人群的2倍[15-17]。因此，阐明影响妊娠期SLE患者不良妊娠结局的相关风险因素并予以控制，同时开发一种临床可行的方案用于不良妊娠结局的预测，具有重要的临床意义。

3.1影响妊娠期SLE患者不良妊娠结局危险因素的分析

本研究通过单因素分析显示，相比于训练集妊娠结局良好组，训练集妊娠结局不良组具有下列显著不同的临床特征，包括肺动脉高压、凝血功能异常、肝功能不全、狼疮性肾炎、心功能不全、子痫前期、肾功能不全、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、血红蛋白下降、补体下降、蛋白尿>0.5g/24h、抗dsDNA抗体(+)、抗SSB抗体(+)、抗SSA抗体(+)、抗Sm抗体(+)、β2糖蛋白(+)、ANA(+)、妊娠期间治疗(使用羟氯喹、环孢素、免疫抑制剂)、雷诺现象的比例及SLEDAI评分较高。Logistic回归分析显示，狼疮性肾炎、子痫前期、血小板减少、补体下降、雷诺现象、SLEDAI评分均是影响妊娠期SLE患者不良妊娠结局的危险因素(P<0.05)。

狼疮性肾炎已被证明并公认为妊娠期SLE患者妊娠结局不良的危险因素。在妊娠期间，SLE患者体内激素水平上升，会过度激活机体免疫反应。妊娠后期孕妇的心脏和肾脏功能负担加重，加上狼疮性肾炎疾病的活动，会在一定程度影响妊娠过程[18-20]，这与本研究结果一致。有研究表明，子痫前期在一般人群中发生率为5%～10%，其在妊娠期SLE患者中会增加2～3倍，与不良妊娠结局的发生密切相关[21-23]。本研究显示，子痫前期的发生率为14.96%(25/254)，是妊娠期SLE患者发生不良妊娠结局的危险因素之一，与以往研究结果一致。血小板减少是妊娠期常见的过程，不需要特别干预，但其可能导致分娩时出现严重出血状况。血小板减少可作为SLE患者预后的重要指标，如果合并妊娠，会严重威胁SLE患者及胎儿的生命安全。低补体(C3/C4)与SLE的疾病活动度密切相关[24]。雷诺现象是SLE疾病的常见症状，通过影响妊娠期SLE患者神经系统、免疫系统和血液系统，进一步影响胎儿的生长。本研究显示，血小板减少、补体下降、雷诺现象均是影响妊娠期SLE患者不良妊娠结局的独立危险因素，与杨西超等[25]的研究结果一致。SLEDAI评分是评估SLE病情的重要指标。本研究中危险因素分析结果显示，妊娠期SLE患者不良妊娠结局的发生率随着SLEDAI评分的增加而增高，可能是因为患者在妊娠期间体内激素发生变化，导致患者的免疫功能异常，从而加重病情，导致不良妊娠结局的发生，这与郑均燕[26]的研究结果一致。

本研究中单因素分析阳性提示，应重点关注妊娠期SLE患者的补体(C3/C4)、血小板、雷诺现象、SLEDAI评分等指征，并需要特别注意预防狼疮性肾炎、子痫前期；当患者出现狼疮性肾炎、子痫前期、血小板减少、补体下降、雷诺现象、SLEDAI评分增高时，应及时就医，以降低不良妊娠结局的风险。同时，对妊娠期SLE患者应建立医-患便捷交流渠道，医生主动联络患者并提醒其妊娠期注意事项，从而降低不良妊娠结局的发生率。

3.2列线图模型对妊娠期SLE患者不良妊娠结局的预测作用

本研究进一步基于狼疮性肾炎、子痫前期、血小板减少、补体下降、雷诺现象、SLEDAI评分因素构建妊娠期SLE患者发生不良妊娠结局列线图预测模型，并对其进行验证，结果显示，在独立训练集中，列线图模型达到了较高的区分度(AUC为0.887)，在独立测试集中，列线图模型同样具有较高的区分度(AUC为0.846)，表明所构建的列线图预测模型能较准确地预测妊娠期SLE患者不良妊娠结局的情况。但本文仍具有一定的局限性。虽然列线图分析预测的风险因素可为临床提供预警，然而受限于回顾性研究，因此结论仍有待在扩大样本量的前瞻性研究中进一步加以验证。

综上所述，本研究构建的列线图预测模型能够用于预测妊娠期SLE患者不良妊娠结局，且具有较好的区分度和准确度，可有效评估妊娠期SLE患者不良妊娠结局的发生概率，为改善妊娠期SLE患者妊娠结局提供一定的参考价值。