1例头孢他啶致严重精神异常患者的药学监护*

肖丹丹，余年喜，杨 宏，陶 霞

海军军医大学第二附属医院 药剂科，上海 200003

头孢他啶抗菌活性强，不良反应少，临床广泛用于敏感菌引起的下呼吸道、耳鼻喉、腹腔、尿路及中枢神经系统感染等疾病的治疗[1]。由于头孢他啶几乎全部通过肾小球滤过被肾脏排泄，在肾功能不全而出现短暂或持续尿量减少的患者中，常规剂量的头孢他啶可在体内蓄积而致血药浓度升高，增加中枢神经系统症状的风险[2]，若不能及时识别处理，可能出现严重后果。本文对1 例慢性心力衰竭合并急性会厌炎患者在急性肾功能不全情况下发生头孢他啶相关严重精神异常症状的用药监护进行分析，探讨该不良反应发生的原因及处置办法，旨在为临床合理用药提供参考。

1 病例资料

患者，男，67 岁，因“活动后胸闷气急2 年余”于2022 年1 月13 日入院，门诊以“慢性心力衰竭”收入心内科。近1 月因急性会厌炎于外院就诊，予莫西沙星片治疗后症状有好转。既往高血压病史10 年余，先后服用氨氯地平片和贝那普利片治疗，自诉血压控制可。否认食物及药物过敏史。本次入院患者意识清楚，纳差，大、小便及睡眠无异常。查体：体温36.5℃，心率90 次/min，呼吸19 次/min，血压117/60mmHg。肝脾肾未见明显异常。实验室检查：血常规：白细胞计数5.4×109/L、中性粒细胞百分比50.2%、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）142.7mg·L-1；心肌酶谱：肌钙蛋白Ⅰ0.01 ng·mL-1、肌红蛋白29.3 ng·mL-1、氨基末端脑利钠肽前体（N-terminal pro-Btype natriuretic peptid，NT-proBNP）1840 pg·mL-1；肝肾功能、电解质无明显异常。

2 主要治疗经过和药学监护

入院后给予沙库巴曲缬沙坦钠片（25mg，2 次/d）、美托洛尔缓释片（47.5 mg，1 次/d）、螺内酯片（20 mg，1 次/d）等药物治疗。当日晚患者出现发热，最高体温38.4℃，胸部CT 平扫排除肺部感染，急查尿常规未见明显异常。次日急查内毒素178 pg·mL-1、降钙素原0.28 ng·mL-1，予头孢他啶（2 g，2 次/d）抗感染治疗，同时加用托拉塞米片（10 mg，1 次/d）利尿。16日患者出现血压下降，低至90/50 mmHg，心率减慢至70 次/min，24 h 尿量800 mL。17 日患者24 h 无尿，查体：神清，反应迟钝，血压90/52 mmHg，心率77次/min。急查血肌酐317 μmol·L-1、尿素13.4 mmol·L-1；血常规：白细胞计数11.4×109/L、中性粒细胞百分比44.1%、CRP 226.13 mg·L-1；电解质：钾3.28 mmol·L-1、钠132 mmol·L-1、氯92 mmol·L-1、钙1.92 mmol·L-1；停用沙库巴曲缬沙坦钠、美托洛尔、托拉塞米、螺内酯等药物，行心电监护，予复方氨基酸注射液（250mL，1 次/d）和5%葡萄糖氯化钠注射液（250mL，1 次/d）补液治疗。18 日肾内科会诊，予补液扩容、呋塞米20 mg 静推等治疗后，24 h 尿量1200 mL，复查肌酐364 μmol·L-1、尿素11.5 mmol·L-1、钾3.73 mmol·L-1、钠133 mmol·L-1、NT-proBNP 2560 pg·mL-1，心电监护显示：心率99 次/min，血压120/54 mmHg。当日19：40 患者突发神志不清、谵妄，查体：神志混乱，言语不能，神经查体不能配合。给予地西泮注射液10mg 肌注。急查血气：未见明显异常。19 日患者精神亢奋，四肢不自主活动，并有强烈暴力倾向，睡眠差，神经内科会诊后嘱行头颅CT 和MRI 平扫检查，予地西泮片2.5 mg 口服。20 日复查肌酐234 μmol·L-1、尿素9.9 mmol·L-1、钾4.09 mmol·L-1、钠138 mmol·L-1；血常规：白细胞计数18.8×109/L、中性粒细胞比84.9%、CRP 278.86 mg·L-1。

医师请临床药师会诊，经与医师团队讨论，临床药师提出患者出现的精神异常可能与药物有关，建议立即停用头孢他啶，换用头孢曲松（2 g，1 次/d，静滴），同时予奥氮平片（5 mg，1 次/d）口服，被采纳，2 天后患者谵妄及躁狂状态较前好转。22 日患者尿量恢复正常，心率110～120 次/min，临床药师建议重新予美托洛尔缓释片（11.875 mg，1 次/d））口服。24日患者精神症状基本消失，25 日复查肌酐88 μmol·L-1、CRP 118.36 mg·L-1，电解质无异常。27 日患者意识较清，28 日停用奥氮平片。2 日后复查血常规未见明显异常，临床药师建议停用头孢曲松。2 月10日患者病情平稳，带药出院。

3 讨论

3.1 初始抗感染疗效评价及肾功能不全原因分析

患者入院时感染指标偏高伴发热，会厌炎诊断明确，经验性选择了头孢他啶抗感染治疗。会厌炎的发生与感染及变态反应有关，感染是最常见的病因，致病菌以B 型流感嗜血杆菌多见，还可见金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等[3]。头孢曲松对流感嗜血杆菌作用较强，也可覆盖其他可能致病菌，头孢他啶的优势在于对铜绿假单胞菌具有较强抗菌活性。因此，本例患者初始抗感染方案选择头孢曲松可能更适宜。

患者入院时肾功能正常，住院第四天开始出现尿量减少，第五天出现24 h 无尿的情况，急查肌酐、尿素水平均明显升高，考虑出现了急性肾功能不全。尽管使用沙库巴曲缬沙坦钠可能引起急性肾功能不全[4]，但本例患者仍考虑主要与肾脏低灌注有关，因为患者在尿量减少时，出现过血压低、心率慢的情况，经积极补液治疗后，肾功能逐渐恢复。感染控制不佳可能也是一个重要诱因：患者出现急性肾功能不全时，白细胞计数、中性粒细胞百分比及CRP 等感染指标较入院时呈明显升高趋势，提示之前抗感染疗效欠佳，在换用经肝肾双通道排泄的头孢曲松抗感染治疗之后，患者感染指标好转，肾功能也逐渐恢复。

3.2 精神异常与头孢他啶的相关性分析

患者入院时精神正常，住院第六天出现谵妄、亢奋、伴有明显暴力倾向等精神症状。急查血气分析及电解质未见异常，查头颅CT 和MRI 除外器质性病变和脑梗死，追问既往无精神病及相似病史，考虑患者在治疗过程中出现的精神症状可能与药物相关。患者出现精神症状前使用药物如下：沙库巴曲缬沙坦钠、美托洛尔、托拉塞米、螺内酯、头孢他啶，前四种药物患者既往均曾使用，换头孢他啶为头孢曲松并对症治疗后，精神症状逐渐减轻，5 天后基本恢复正常，故推测患者出现的精神症状可能与头孢他啶相关。根据国家药品不良反应监测中心制定的药品不良反应/药品不良事件因果关系判断标准，本例患者精神症状发生于使用头孢他啶后，停用头孢他啶进行对症治疗，精神症状好转，查阅已有头孢他啶致精神症状的文献报道[5]，且排除了中枢神经系统病变等因素，故关联性评价为很可能。

3.3 近年头孢他啶致精神症状的文献报道

头孢他啶常见的不良反应为皮疹、瘙痒、腹泻、恶心、呕吐等，中枢神经系统症状相对较少见[6]。正常情况下头孢他啶仅少量可透过血脑屏障，但肾功能不全时药物易在体内蓄积，通过血脑屏障的药物可能增多，影响神经递质γ-氨基丁酸活性，进而引起中枢神经系统症状[7]。LACROIX C 等[8]对41 例使用头孢他啶出现中枢神经系统症状的患者进行血药浓度检测发现，75.6%的患者头孢他啶血药浓度高于标准值，其中，合并肾功能不全的患者占比45.2%。头孢他啶相关的神经毒性发生机制，可能与其能竞争性拮抗γ-氨基丁酸与受体的结合，抑制中枢递质氨基酸的合成和运输，同时抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP 酶，使静息膜电位降低有关[9，10]。有研究发现[10]，头孢他啶引起神经系统不良反应的危险因素主要是肾功能损害、潜在脑异常如腔隙性脑梗死、垂体瘤等以及中枢神经系统感染。本例患者住院期间感染控制不佳合并肾脏低灌注出现了急性肾功能不全，随后发生了头孢他啶相关严重精神症状，提示对于心功能不全的老年患者，即使肾功能正常，使用头孢他啶仍需密切监护肾功能，严格把握给药剂量和间隔，以避免潜在的中枢神经系统毒性。