1例毗邻颗粒链菌菌血症合并化脓性脑膜炎患者抗感染治疗的药学实践*

任发燕，严晓敏，姚可芳，刘金春

1江苏省中医院 药学部，南京 210000；南京鼓楼医院 2感染科；3药学部，南京 210008；4南京临床药学中心，南京 210008

毗邻颗粒链菌是一种营养变异链球菌，是人类口咽部、肠道及泌尿生殖道的正常菌群，为条件致病菌，当机体免疫力下降时可引起菌血症、感染性心内膜炎和中耳炎等[1]。毗邻颗粒链菌感染治疗较普通链球菌更加棘手，治疗失败率及死亡率较高[2]，临床药师应该利用自身优势通过综合分析各类抗菌药物抗菌活性、药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）特点及不良反应，协助临床优化抗感染治疗方案，提高临床治愈率。本文通过报道1 例毗邻颗粒链菌菌血症合并化脓性脑膜炎患者抗感染治疗的药学实践，探讨临床药师在该类患者抗感染治疗及药学监护中的作用。

1 病例资料

患者，女，28 岁，身高168 cm，体重53 kg，体重指数（body mass index，BMI）18.78 kg·m-2。患者7 d前无明显诱因出现发热，热峰38.5℃，恶心呕吐，乏力明显，服用藿香正气水无缓解；6 d 前至本院急诊就诊，血常规、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）均无异常，予奥美拉唑护胃、甲氧氯普胺止吐、对乙酰氨基酚退热等对症治疗后仍反复发热，先后给予头孢唑肟2 g bid ivgtt 和克拉霉素缓释片0.5 g qd po 抗感染治疗，疗效不佳，为求进一步治疗，收入感染科。既往史：无特殊。辅助检查：血钠133.9 mmol·L-1，血钾3.43 mmol·L-1，呼吸道六项病原体核酸检测阴性。胸部CT：右肺结节。入院诊断：发热（病毒感染？非典型病原体感染？）；电解质紊乱；右肺结节。

治疗经过：2022 年6 月10 日，入院第1 天，予左氧氟沙星0.5 g qd ivgtt，联合更昔洛韦0.25 g bid ivgtt 抗感染治疗。疗效不佳仍反复发热，血培养回报：两套四瓶均提示毗邻颗粒链菌。药敏结果：青霉素Ⅰ，头孢曲松S，红霉素R，克林霉素R，利奈唑胺S，万古霉素S。辅助检查：腰椎穿刺脑脊液清亮、透明、无色；脑脊液常规：体液白细胞计数194.0×106/L，中性粒细胞比率46.4%；脑脊液生化：葡萄糖1.81 mmol·L-1，氯化物116.6 mmol·L-1，蛋白定量2 407.1 mg·L-1。修正诊断：①败血症；②化脓性脑膜炎；③右肺结节。临床药师建议根据血培养结果调整治疗方案，停用左氧氟沙星、更昔洛韦，加用头孢曲松2.0 g qd ivgtt。患者输注头孢曲松后出现面部红疹伴瘙痒，考虑为过敏反应，停用头孢曲松，加用万古霉素0.5 g q6 h ivgtt。入院第9 天，万古霉素血药浓度：5.6 μg·mL-1，未达到指南推荐10～20 μg·mL-1的参考范围，建议调整万古霉素剂量为1g q8h。入院第17 天，患者体温正常后再次出现反跳，热峰38.7℃，万古霉素血药浓度12.6 μg·mL-1已达标，脑脊液常规、生化等各项指标均较前显著改善，临床症状与发热不相符，临床药师建议停用万古霉素，临床采纳，调整抗感染治疗方案为利奈唑胺600 mg q12 h po。入院第20 天，患者无发热，利奈唑胺血药浓度14.7 μg·mL-1，血乳酸2.6 mmol·L-1。利奈唑胺血药浓度超标且血乳酸升高，调整利奈唑胺剂量为300 mg q12 h po。6 月30 日，患者出院。出院后继续口服利奈唑胺300 mg bid 维持治疗。7 月4 日感染科门诊复查血常规：无异常。利奈唑胺血药浓度2.6 μg·mL-1，血乳酸1.2 mmol·L-1，嘱停用利奈唑胺。患者治疗期间所用主要抗菌药物及疗效监测见图1。

图1 患者治疗期间所用主要抗菌药物及疗效监测

2 讨论

2.1 抗感染治疗方案选择

患者根据药敏结果使用头孢曲松但出现过敏反应，临床药师通过查阅文献发现，毗邻颗粒链菌虽然体外对多数抗菌药物敏感但体内治疗失败率高，主要原因是该菌引起的感染病情进展迅速[3]。两项大样本临床研究结果显示[4，5]，毗邻颗粒链菌对头孢菌素类耐药率较高，在治疗过程中青霉素、头孢菌素类等均易出现耐药，而对万古霉素的敏感率达100%，且尚未发现耐万古霉素的菌株。结合患者血培养药敏结果，临床药师建议治疗方案调整为万古霉素，临床予以采纳。患者有发热、头痛、颈抵抗等临床症状，脑脊液常规与生化检查支持细菌性脑膜炎，考虑毗邻颗粒链菌败血症并发细菌性脑膜炎诊断明确。国内外各大指南均推荐细菌性脑膜炎首选抗菌药物有头孢曲松、头孢噻肟和万古霉素等[6，7]。患者予万古霉素治疗后体温逐渐恢复正常，治疗有效，但万古霉素血药浓度偏低，临床药师建议调整万古霉素剂量为1 g q8 h，临床予以采纳。

患者在治疗的第10 天再次出现发热，但脑脊液常规与生化较前显著改善，临床医师排除耐药菌感染、新发感染等可能导致发热的原因。颅内感染万古霉素血药浓度在15～20 mg·L-1时可获得较好疗效[8]，药师考虑患者万古霉素脑脊液浓度可能未达标，但炎症指标正常，脑脊液各项检查均有显著改善，病情反复的可能性不大，体温反跳可能为药物热。药物热一般发生于用药的第7～10 天，结合患者当前用药，药师检索了文献，未见碳酸钙D3片、奥美拉唑肠溶胶囊、地塞米松和甘露醇致药物热的相关报道，而万古霉素致药物热的报道较多[9]。考虑万古霉素致药物热可能性大，建议停用万古霉素。临床医生采纳药师建议，调整抗感染治疗方案为利奈唑胺600 mg q12 h po。利奈唑胺可作为万古霉素耐药，或出现不良反应及无法耐受患者的替代方案[6]，且利奈唑胺脑组织浓度较高，停用万古霉素第2 天，患者体温恢复正常。免疫常规提示免疫球蛋白IgE 147 IU·ml-1，可能与体内存在过敏反应有关。

2.2 根据血药浓度优化给药方案

万古霉素是具有一定抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）的时间依赖性抗菌药物，PK/PD 参数为药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值（ACU0～24h/MIC），目标范围推荐在400～650mg·h·L-1[10]。AUC0～24h/MIC ＞400 mg·h·L-1与有效性相关，＞650 mg·h·L-1与更高的肾毒性风险相关，应用AUC0～24h/MIC 靶值监测时，推荐使用贝叶斯反馈[11]。入院第9 天，万古霉素血药浓度：5.6 μg·mL-1。临床药师通过贝叶斯反馈监测万古霉素AUC0～24h/MIC=190 mg·h·L-1，远低于指南推荐的参考范围，建议调整万古霉素剂量为1 g q8 h。入院第17 天，复查万古霉素血药浓度12.6 μg·mL-1，贝叶斯反馈监测的AUC0～24h/MIC=438mg·h·L-1，PK/PD 靶值达标，但患者出现药物热，调整抗感染方案为利奈唑胺0.6 g q12 h。利奈唑胺同样是具有一定PAE 的时间依赖性抗菌药物，PK/PD 参数亦为ACU0～24h/MIC。当谷浓度（Cmin）＞7 mg·L-1或AUC0～24h＞300 mg·h·L-1时，血小板减少风险显著增加，建议谷浓度维持在2～7 mg·L-1[12]。入院第20 天，利奈唑胺血药浓度14.7 μg·mL-1，血乳酸2.6 mmol·L-1。临床药师考虑患者血乳酸升高与利奈唑胺有关，同时利奈唑胺血药浓度超标，建议调整剂量为300 mg q12 h po。患者感染科门诊随访，复查利奈唑胺血药浓度2.6 μg·mL-1，血乳酸1.2 mmol·L-1，血药浓度达标，血乳酸恢复正常，达到疗程，停用利奈唑胺。

2.3 药学监护

患者使用万古霉素期间临床药师监护其血药浓度及不良反应，协助临床调整万古霉素剂量并判断万古霉素引起的药物热，调整抗感染治疗方案为利奈唑胺。血药浓度高暴露、利奈唑胺疗程大于15 d、合并肾功能不全等是该药发生血液系统不良反应的高危因素[13，14]。患者接受利奈唑胺抗感染治疗后临床药师严密监护其血药浓度和相关不良反应，协助医师调整利奈唑胺剂量。

3 总结

毗邻颗粒链菌感染病情进展迅速，早期、精准的抗感染治疗是关键。合并脑膜炎时首选头孢曲松、头孢噻肟或万古霉素，利奈唑胺可作为万古霉素不耐受的替代方案。药师在药学监护过程中应密切监测万古霉素与利奈唑胺的血药浓度，并结合治疗效果、药物PK/PD 及不良反应，为患者制订个体化治疗方案，促进临床合理用药，保障患者安全。