集中带量采购政策相关的口服抗菌药物使用量及费用的中断时间序列分析*

过佳月，陈大宇，张海霞**

1中国药科大学南京鼓楼医院 药学部，南京 210008；2中国药科大学 基础医学与临床药学学院，南京 210009；3南京临床药学中心，南京 210008

2021 年国务院办公厅印发《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》，标志着药品集中带量采购（集采）工作常态化、制度化、规范化，把更多国家基本药物纳入集采名单，引导药品价格回归合理，将惠及更多患者[1]。随着政策实施的深入，包括莫西沙星、克拉霉素在内的多种抗菌药物被纳入国家药品集中采购目录，这可能在临床治疗上对抗菌药物选择造成一定影响。有研究指出，集中采购抗菌药物在有效降低药品价格、提高药品质量、规范抗菌药物使用目录和结构上有明显成效[2]，但也可能出现临床医生为完成目标量而不顾用药连续性、合理性、有效性的现象，例如，部分集采口服抗菌药物在某些适应症治疗时并非治疗首选却因集采优选而造成治疗效果不佳，从而引起剂量增加或疗程变长，甚至耐药菌产生等。同时也有研究表明自集采政策实施之后，因利益或医患不信任导致集采替代药临床使用量的上升[3，4]。

中断时间序列（interrupted time-series，ITS）分析是一种评估政策干预效果纵向影响的研究[5，6]，通过比较和检验序列在干预点上干预前后结果变量的即刻水平改变和两端回归线斜率改变，进而评价干预措施有效性[7]。出于新冠疫情对本院的影响，本研究采取多阶段中断时间序列分析方法，依次拟合两种干预措施的模型[7]。

由于抗菌药物是特殊药品，会出现其他集采药物没有的、因过度使用或滥用导致的细菌耐药问题[4]，我们需更关注使用变化的合理性。为此抽取2019年5 月～2021 年4 月南京鼓楼医院抗感染治疗的前三批集采口服抗菌药物及其替代药物的使用量和费用数据，利用中断时间序列分析方法，对集采前后的使用情况进行定量评估。

1 方 法

1.1 数据来源

研究利用本院药品管理信息系统抽取了2019年5 月～2021 年4 月共24 个月院内的月度药品抗菌药物使用强度（DDDs）、月度药品费用、就诊人次数；并提取研究药物的采购记录，包括通用名、制药厂制造商、日均治疗费用、集中带量采购类型等。

1.2 研究药品

按照以下标准纳入研究的口服抗菌药物：首先根据本院已落地实施的前三批集采口服抗菌药物确定药物范围，主要为莫西沙星、克拉霉素、阿莫西林、头孢呋辛酯、阿奇霉素、阿莫西林。其次，根据《前七批国家组织药品集中采购品种可替代药品参考监测范围》的集采替代药品清单以及临床用药经验，纳入替代药物阿莫西林克拉维酸钾、诺氟沙星、左氧氟沙星、罗红霉素、头孢克洛。本研究共纳入10种口服抗菌药物（按通用名），涉及来自不同厂商的有21 种，具体品种信息及费用信息等见表1。

表1 2019 年5 月～2021 年4 月期间本院集中带量采购相关口服抗菌药物

1.3 成果衡量指标

选择月度使用量、月度用药总费用、月度就诊人次数这3 个指标。月度使用量选择DDDs 值作为计算指标。DDDs=总用药量/DDD，代表抗菌药物使用量，反映药品在某一时间段用药量情况[5]。DDD 定义为限定日剂量，参考2019 版抗菌药物DDD 值。

1.4 统计方法

采用多阶段中断时间序列研究方法，将时间单位设置为1 个月。将2020 年1 月的新冠疫情作为第一个干预点，鉴于本院抗菌药物从2020 年4 月27 日开始纳入医院集采，故将2020 年5 月设为第二个干预点，以药品DDDs、用药费用作为分析指标，构建如下的中断时间序列模型：Yt=β0+β1×T1+β2×T2+β3×T3+β4×T4+β5×T5+εt。式中Yt是因变量，T1是观察期内连续的时间变量，T1=0 到（n-1）递推，n 为观察点的个数；T2、T4分别为第一、二个的干预变量，干预前后分别赋值为0 和1；T3、T5分别是第一、二次干预后的时间变量，政策执行前为0，政策执行后取值范围由0 到（n-1）递推；εt为残差项，代表随机误差。β0代表因变量的起始水平；β1代表政策干预前因变量的斜率；β2和β4分别代表新冠疫情、集采政策执行之后因变量的瞬时水平变化；β3和β5分别代表新冠疫情、集采政策执行前后的斜率改变量；（β1+β3）、（β1+β3+β5）分别代表第一、二次干预后因变量的变化斜率。同时报告β 的95%置信区间（95%CI）及P 值进行分析。

ITS 模型采用Cumby-Huizinga 检验[6]来检测数据是否存在自相关性，如果存在高阶自相关，则使用Newey-West[8]标准误来控制。本研究运用STATA 17.0 分析。

2 结果

2.1 数据自相关性检验

通过Cumby-Huizinga 检验结果得出，所有口服抗菌药物、大环内酯类、喹诺酮类、β-内酰胺类口服抗菌药物的月度使用量和费用以及非集采口服抗菌药物的使用量均存在2 阶自相关，集采口服抗菌药物的月度使用量存在8 阶自相关，集采与非集采口服抗菌药费用存在3 阶自相关，使用Newey-West法控制高阶自相关影响。

2.2 新冠疫情和集采政策下院内就诊人次数变化

表2 结果显示本院就诊人次数在新冠疫情影响当月下降（β2=-132.113，95%CI：-290.540～26.313，P=0.097）；在新冠疫情影响后人次数呈上升趋势（β1+β3=15.663，95%CI：-49.592～80.918，P=0.620）；在集采政策实施后呈持续上升趋势（β1+β3+β5=6.433，95%CI：-0.733～13.599，P=0.076）。

2.3 新冠疫情对院内口服抗菌药物使用量的影响

根据ITS 分析显示，2020 年1 月新冠疫情造成了总口服抗菌药物（β2=-5.99×104，95%CI：-1.14×105～-5.72×103，P=0.032）、大环内酯类（β2=-3.07×104，95%CI：-5.81×104～-3.26×103，P=0.030）、β-内酰胺类（β2=-2.47×104，95%CI：-4.43×104～-5.05×103，P=0.017）、非集采（β2=-2.33×104，95%CI：-4.36×104～-2.97×103，P=0.027）口服抗菌药物瞬时使用量的显著下降。新冠疫情干预后所有口服抗菌药物使用量均呈现下降趋势，但不具有统计学意义。

2.4 新冠疫情常态化管理下带量采购政策对院内口服抗菌药物使用量的影响

表3 为集采政策实施前后口服抗菌药物使用量、费用及变化率，图1 为集采政策前后各类抗菌药物使用量变化趋势。新冠疫情常态化管理下，口服抗菌药物总体使用量在政策实施后增加了9.16%，ITS 分析显示整体呈上升趋势（β1+β3+β5=1 207.634，95%CI：-1 959.469～4 374.738，P=0.434），但不具有统计学意义。

图1 带量采购政策实施前后所有口服抗菌药物（A）、大环内酯类药物（B）、喹诺酮类药物（C）、β-内酰胺类药物（D）、集采口服抗菌药物（E）及非集采口服抗菌（F）药物使用量变化趋势

表3 2019 年5 月～2021 年4 月内口服抗菌药物集采前后DDDs、费用变化

集采口服抗菌药物使用量较政策前增加29.36%。结果分析显示使用量在政策实施后呈上升趋势（β1+β3+β5=1104.384，95%CI：-619.703～2 828.471，P=0.195）。其中，阿奇霉素使用量在政策落地后整体呈上升趋势（β1+β3+β5=65.836，95%CI：1.449～130.224，P=0.046），但大幅低于政策实施前且下降了32.12%。莫西沙星使用量较政策前同比增长了26.07%，且ITS 分析发现政策实施后增长速度加快（β5=1 798.783，95%CI：595.643～3 001.922，P=0.006），呈大幅上升趋势（β1+β3+β5=923.482，95%CI：623.872～1 223.093，P ＜0.001）。集采政策实施当月阿莫西林使用量显著增加（β4=9 491.049，95%CI：880.232～1 8101.87，P=0.033），在实施后呈上升趋势（β1+β3+β5=99.289，95%CI：-1 229.795～1 428.373，P=0.877）。

对于非集采口服抗菌药物，政策实施后使用量亦呈显著上升趋势（β1+β3+β5=3 018.695，95%CI：1 864.486～4 172.903，P ＜0.001），较政策实施前增加了23.65%。罗红霉素（β1+β3+β5=1 060.149，95%CI：722.491～1 397.806，P ＜0.001）和左氧氟沙星（β1+β3+β5=764.696，95%CI：500.844～1 028.548，P ＜0.001）在集采后均呈显著上升趋势。

2.5 新冠疫情常态化管理下带量采购政策对院内口服抗菌药物费用的影响

图2 为政策实施前后ITS 费用分析的变化趋势。分析显示，政策实施后相关口服抗菌药物总费用较前大幅下降27.74%，整体呈显著下降趋势（β1+β3+β5=-4.67×104，95%CI：-6.89×104～-2.44×104，P ＜0.001），符合带量采购政策减轻患者用药负担的目标。

图2 带量采购政策实施前后各所有口服抗菌药物（A）、大环内酯类药物（B）、喹诺酮类药物（C）、β-内酰胺类药物（D）、集采口服抗菌药物（E）及非集采口服抗菌药物（F）费用变化趋势

集采口服抗菌药物费用下降极为显著，较政策前同比下降了78.42%。根据模型结果显示，费用在政策实施当月显著下降（β4=-1.21×105，95%CI：-2.04×105～-3.78×104，P=0.007）且在实施后呈持续平缓的下降趋势（β1+β3+β5=-3 853.406，95%CI：-8 240.544～533.731，P=0.082）。其中阿奇霉素在政策实施后费用下降了74.43%，下降趋势显著（β1+β3+β5=-2802.939，95%CI：-3 963.917～-1 641.962，P ＜0.001）。同样的，莫西沙星费用下降了80.61%，在实施政策当月显著下降（β4=-1.21×105，95%CI：-1.82×105～-5.98×104，P=0.001）。

相反，非集采口服抗菌药物政策实行后总费用增加了27.55%，呈显著上升趋势（β1+β3+β5=31 258.610，95%CI：16 177.620～46 339.600，P ＜0.001）。

3 讨论

3.1 新冠疫情的影响

本研究发现因新冠疫情的影响院内口服抗菌药物的使用量均有瞬时下降且都呈下降趋势，与相关研究结果一致[9]，疫情初期居家自我隔离模式大大减少了到院就诊的人次数，但疫情有效控制后的常态化管理使有需求的患者在遵守疫情防控措施的情况下积极治疗，医院就诊人次数又开始回归正常。总体上新冠疫情对该时期集采政策实施效果的影响不大。

3.2 集中带量采购政策下药品费用下降

与相关研究结果一致[6，10]，院内口服抗菌药物总体药品费用的下降是带量采购政策达到良好控制费用的初步结果。

口服集采抗菌药品集采后使用量增加而费用大幅下降，未中选的同类替代药只有个别药物（阿奇霉素片、头孢地尼胶囊）因市场竞争产生降价但对整体趋势影响不大。集采政策一定程度上解决了以往药品价格虚高[1]的问题，也有效减少了医院与药企间的“灰色地带”[1，11，12]。首先最重要的是为患者有效减轻用药负担；其次，资金节约使医保基金的开支减少，为覆盖更多创新药提供空间[6]；最后《医保发18 号文》 提出的用医疗机构完成约定采购量后获得的结余留用资金来鼓励医生，能正面促进医生在合理用药情况下优选集采药品，达到集采政策实施的良性循环[6]。

3.3 集中带量采购政策对医疗机构口服抗菌药物结构变化的影响

现下大环内酯类药物的耐药病原菌种类增多，尤其呼吸系统感染的病原菌对大环内酯类药物耐药性很高，临床更推荐使用喹诺酮类药物、限制大环内酯类药物[13，14]。与集采前相反的是，阿奇霉素集采后使用量呈上升趋势，待日后政策影响增大、为完成采购量使用量大增时，治疗有可能无法达到预期疗效。喹诺酮类药物左氧氟沙星使用量上升，不仅是作为替代药物的原因，更因为其在呼吸、泌尿、消化等多系统适应症的高敏感性和有效性。

本院2020 年喹诺酮类药物对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、肠球菌的耐药率较2018 年高，但耐药率的变化趋势是先上升再下降的，这可能是因为细菌耐药性变化为长期影响，而政策实施时间尚短，影响尚未完全体现，这需要之后长期观察集采政策对临床抗菌药物用药结构的改变及耐药率的影响。

3.4 国家集采政策对集采药品与替代药品的医疗机构使用行为的影响显著

集采政策对集采品种使用量的影响是显著的，可明显看到政策实施后本院集采品种总使用量上升，这一方面是集采药品可及性[4]改善带来的用量释放[15]；另一方面是医生为完成目标量增加该药使用，如增加疗程、增加给药量[4]，但这种不合理用药行为增加了耐药风险。

本院替代品种中部分替代药（诺氟沙星）因集采优先的政策使用量下降；另一部分替代药的使用量是上升的，与相关文献一致[4，5，16]，其中罗红霉素的使用量增长更是超过共识建议的30%，这种不合理上涨的原因之一是医生与患者对集采药品质量和疗效有疑虑或者更偏爱原研药品；其次是医生因一些潜在利益关系选用替代药；另外是现有抗菌药耐药问题致有效性下降带来的剂量增加或疗程增加。

因集采政策带来的潜在行为增加了抗菌药物临床不合理用药的风险，在现有抗菌药物管理办法的基础上，第七批国家集采方案提出抗菌药物约定采购量比例可较其他药品下降10%～30%[17]。在此背景下于2022 年发布的 《医疗机构抗菌药物集中带量采购管理专家共识》[17]也针对抗菌药物的约定采购量、合理使用等提出规范性的指导原则。对此医疗机构应在政策下完善合理报量、抗菌药物使用监管的措施，以期望在一定程度上缓解集采政策对抗菌药物合理使用带来的影响。

本研究还存在一些局限性，首先单组ITS 较两组ITS 不能更好地控制影响政策的其他混杂因素[8]；其次干预前后时间点仅24 个月，干预后观察点较少，结果稳定性会受到影响，需谨慎解释。