钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在高血压治疗中的研究进展

任启宏，张 虹

0 引言

预计到2030年，全球2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)的患病率将增加至3.66亿人[1]。高血压和糖尿病都是微血管和大血管并发症的主要危险因素[2]。糖尿病会导致动脉硬化和钠潴留增加[3]。动脉粥样硬化会导致严重的并发症，包括突发性心脏病死亡、心肌梗死和中风。糖尿病相关的钠潴留与近端小管内钠-葡萄糖转运体相关。糖尿病患者体内高血糖状态可增加钠-葡萄糖转运蛋白的活性，导致钠潴留增加[4]。对糖尿病患者进行充分的血压控制，有助于降低心血管和肾脏并发症的风险。

近端小管内的钠-葡萄糖共转运体已成为T2DM的治疗靶点。对钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT-2)抑制作用的进一步评估表明，无论是否存在糖尿病，在射血分数降低的心力衰竭(Heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者和射血分数保留的心力衰竭(Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者中，抑制SGLT-2可降低心血管死亡和住院风险。2022年美国心脏协会和美国心脏病学会心力衰竭指南已将SGLT-2抑制剂作为IIa类适应证用于HFpEF和伴有轻度射血分数的心力衰竭患者(Heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)[5]。对SGLT-2抑制剂的其他研究表明，其对降低血压、减少主要心血管事件的风险和减轻体重具有良好的效果[6]。随着越来越多的SGLT-2抑制剂用于T2DM的治疗[7]，以及SGLT-2抑制剂在预防心血管事件方面的疗效，SGLT-2抑制剂潜在的降血压作用受到了关注。降低血压在2型糖尿病的治疗中很重要，因为两者是共存的。此外，只有不到一半的T2DM患者达到了推荐的目标血压水平[8]。

本文对SGLT-2抑制剂降低高血压的主要作用机制、常见的不良反应、相关临床试验以及该药物目前存在的问题及未来的研究方向进行综述。

1 作用机制

1.1 血容量减少 SGLT-2抑制剂是一类通过阻断位于近曲小管(PCT)顶膜上的SGLT-2从而抑制葡萄糖和Na+重吸收的药物。PCT负责肾脏内90%以上的葡萄糖重吸收[9]。在健康个体中，当血糖水平超过180 mg/dl时会出现糖尿。在T2DM患者中，SGLT-2活性增加，导致葡萄糖重吸收增加。通过阻断SGLT-2，从而减少PCT内滤过葡萄糖和Na+重吸收，最终增加肾脏葡萄糖、Na+排泄，显著增加尿量。同时，SGLT-2抑制剂还可以降低糖化血红蛋白(HbA1c)约0.5%～1%[10]。一项荟萃分析显示，SGLT-2抑制剂可显著增加T2DM患者的血细胞比容以及减少血浆容量[11]。T2DM患者在使用SGLT2抑制剂治疗后，1～2周内出现血压降低可能与血浆容量减少相关[12]。因此，SGLT-2抑制剂通过增加Na+排泄和葡萄糖排泄引起血容量减少可能是血压降低的原因之一。

1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)抑制可能也是SGLT-2抑制剂降压的原因。RAAS系统主要包括肾素、血管紧张素和醛固酮。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)促进血管收缩和醛固酮分泌[13]。醛固酮对Na+及H2O进行再吸收，分泌过多会导致体内潴钠、排钾、血容量增多。一项研究提示，AngⅡ可通过提高SGLT-2 mRNA的表达，进而使SGLT-2蛋白合成增加，这使得醛固酮分泌增加，肾脏对钠和葡萄糖的摄取增加，使血压升高[14]。而SGLT-2抑制剂导致Na+在近端肾小管的重吸收减少，使原尿中Na+增加。致密斑感知到Na+含量的增加，并通过RAAS激活肾小管肾小球反馈[9]。肾素释放被抑制导致肾小球传入小动脉血管收缩，同时传出小动脉血管舒张，从而降低肾小球囊内压。肾小球囊内压下降不仅会解除肾脏的高滤过状态，还可以抑制肾素分泌和RAAS激活，从而使得血压的状态保持长期稳定[15]。

1.3 抑制交感神经 T2DM患者体内交感神经系统激活，且此类患者常合并腹型肥胖，后者也会导致交感神经系统激活，导致高血压发生。当糖尿病合并高血压，交感神经系统过度活跃，导致血压进一步升高[16]。有研究表明，SGLT-2抑制剂可抑制交感神经张力，减少血浆交感神经活性物质的分泌，降低对心肌细胞产生直接毒性作用以及心肌耗氧量，保护和维持正常的心功能[16]。SGLT-2抑制剂还能降低交感神经中酪氨酸羟化酶的表达，减少去甲肾上腺素的分泌，降低交感神经对效应器官的作用[17]。此外，SGLT-2抑制剂还可以通过某些间接机制调节交感神经。例如，SGLT-2抑制剂可通过降低血浆瘦素水平来抑制交感神经活动[18]。SGLT-2抑制剂还可通过利钠作用降低下丘脑终板血管区神经活动，从而降低血液Na+浓度，从而降低交感神经张力[19]。与β受体阻滞剂比较，这类药物对心率不产生影响，即降压的同时不加快心率[18]。交感神经活动减少与体重减轻以及血压降低有关[20]。总之，SGLT-2抑制剂可能通过抑制交感神经系统活性使得血压降低。

1.4 体重减轻 体重增加与肥胖、高血压的发生密切相关，减轻体重对控制高血压有着积极的意义。在T2DM中，SGLT-2抑制剂通过利尿、Na+排泄和葡萄糖排泄实现能量负平衡，这会导致体内内脏和皮下脂肪减少，从而导致体重减轻[21]。SGLT-2抑制剂在最初几周可以使患者体重下降，但这是由于血容量的减少，而不是由脂肪组织减少引起的[22]。研究显示，患者在使用SGLT-2抑制剂治疗后体重降低1～3 kg，且体重减轻的大部分成分为脂肪组织[23]。另外一项实验表明，T2DM应用达格列净治疗24周后，体脂总量、内脏脂肪、皮下脂肪、体重均降低[24]。一项纳入16项随机对照试验的荟萃分析结果显示，所有SGLT-2抑制剂类药物均可引起体重逐步下降[25]。此外，卡格列净治疗2型糖尿病的4项Ⅲ期研究数据分析显示，体重减轻的相关作用对总体收缩压降低的贡献约为40%[26]。因此，减轻体重可能也是SGLT-2抑制剂降压的机制之一。

2 SGLT-2抑制剂应用于高血压患者的临床研究

2013年，卡格列净是FDA批准的首个用于治疗T2DM的SGLT-2抑制剂[27]。既往试验结果显示，SGLT-2抑制剂具有额外的作用，包括降低血压。研究者就SGLT-2抑制剂对收缩压(SBP)和舒张压(DBP)的影响进行了深入研究。

2015年，Tikkanen等[28]首次评估了恩格列净对糖尿病合并高血压患者的疗效。在一项随机对照试验中，825例同时患有高血压(SBP 130～159 mmHg，DBP 80～99 mmHg)和T2DM的患者接受了12周的恩格列净或安慰剂治疗。治疗12周时，10 mg恩格列净组患者的SBP降低3.44 mmHg，平均坐位SBP降低3.92 mmHg，平均坐位DBP降低1.93 mmHg，24 h DBP降低1.36 mmHg。25 mg恩格列净组患者的SBP降低4.16 mmHg，平均坐位SBP降低4.80 mmHg，平均坐位DBP降低1.89 mmHg，24 h SBP降低1.72 mmHg。综上，与安慰剂相比，恩格列净与血压降低相关。

Weber等[29]进行了一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入的311例未控制的T2DM(HbA1c>7.0%)和高血压(SBP 140～165 mmHg，DBP 85～105 mmHg)患者。患者服用10 mg达格列净或安慰剂12周，主要评估坐位血压。第12周，达格列净组24 h动态SBP降低4.45 mmHg，平均坐位DBP降低0.97 mmHg。此外，一项事后分析表明，SGLT-2抑制剂与钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂也有协同降压作用，但与噻嗪类利尿剂没有协同作用[30]。总之，达格列净能显著降低血压，且耐受性良好。

Pfeifer等[31]通过对一项为期26周的随机双盲对照研究(n=2 313)和为期6周的随机双盲对照动态血压监测(n=169)数据的回顾性分析，评估了卡格列净对血压的影响。与安慰剂相比，100 mg 卡格列净使SBP降低4.0 mmHg，DBP降低1.9 mmHg。300 mg卡格列净使SBP降低4.8 mmHg，DBP降低1.9 mmHg。对于动态血压监测(ABPM)，与安慰剂相比，100 mg卡格列净和300 mg卡格列净，24 h平均SBP分别降低3.3 mmHg和4.9 mmHg，24 h平均DBP降低1.9 mmHg和2.9 mmHg。同时使用卡格列净治疗的患者平均动脉压也降低4.2 mmHg。综上，卡格列净可降低血压。

在一项随机、安慰剂对照试验中评估了达格列净的疗效，该试验包括992例既往存在心血管疾病和高血压的T2DM患者，均应用降压药[32]。患者接受安慰剂或达格列净10 mg 24周，随后延长28周。达格列净组患者的坐位SBP在第8周降低了1.97 mmHg，在24周降低了1.95 mmHg，在52周降低了3.58 mmHg。达格列净组患者的坐位DBP在24周时降低1.7 mmHg，在52周时坐位DBP仍然保持降低了1.7 mmHg。

一项针对T2DM和高血压患者的SGLT-2抑制剂和安慰剂对照临床试验中，患者在前4周服用安慰剂或恩格列净10 mg，加量至25 mg，直至第24周。与安慰剂相比，第12周时，恩格列净组24 h动态SBP降低5.21 mmHg，在第24周，恩格列净组24 h动态SBP降低8.39 mmHg。在12周和24周时，恩格列净组的坐位SBP均降低；对于DBP，虽然恩格列净组在第24周时出现血压降低，但差异无统计学意义[33]。

最近，一项关于CREDENCE试验的事后分析评估了SGLT-2抑制剂在肾脏疾病中的应用价值，并调查了其在诊室的降压效果[34]。与基线相比，卡格列净使血压平均降低3.5 mmHg。SACRA研究评估了SGLT-2抑制剂对糖尿病和夜间高血压不受控制的患者的24 h降血压作用[35]。在治疗12周和24周时，恩格列净组SBP显著降低，年龄<75岁的患者平均降低了7.9 mmHg，而年龄>75岁的患者平均降低了4.2 mmHg。研究期间，两组间降压药的变化差异无统计学意义，表明SGLT-2抑制剂在特定人群中(如夜间高血压、糖尿病合并高血压患者)的使用有助于降低心力衰竭和心血管疾病死亡的风险。

难治性高血压被定义尽管使用了3种或3种以上的降压药(包括利尿剂在内)，但血压仍高于目标水平。对EMPA-REG试验进行的事后分析评估了SGLT-2抑制剂对难治性高血压患者的影响[36]。结果显示，与安慰剂相比，恩格列净可使SBP和DBP分别降低4.5 mmHg和1.7 mmHg，表明SGLT-2抑制剂对难治性高血压是有益的。然而，该研究是一项试验的事后分析，其目的不是评估恩格列净的降压作用。所以需要进一步的研究来深入了解SGLT-2抑制剂在难治性高血压患者中的应用。

3 不良反应

SGLT-2抑制剂的首个和最突出的不良反应是泌尿道和生殖器感染[37]，男性和女性均可发生，且发生酵母菌感染的几率会增加2～4倍。尿路感染的范围从单纯膀胱炎到严重疾病，如肾盂肾炎、败血症或坏死性筋膜炎[38]。SGLT-2抑制剂可增加糖尿病酮症酸中毒的可能性，发生率<0.1%，且一般早期均可纠正[39]；由于SGLT-2抑制剂具有降压作用，所以同时也存在低血压的可能；此外，有报道，SGLT-2抑制剂与急性肾损伤、膀胱癌、截肢、骨折相关，但是这仍需要长期数据进行论证。

4 局限性

SGLT-2抑制剂对血压有降低作用，且其降低血压的效果不仅仅是在初始阶段，还可以持续使用，但是其临床意义仍需要讨论。首先，收缩压至少降低10 mmHg，才能实现临床上有意义的重大心血管事件、心力衰竭和中风风险的降低[40]。以上的各类实验中，使用SGLT-2抑制剂后，相关的收缩压变化均没有达到10 mmHg的阈值。其次，相关荟萃分析已经证实，SGLT-2抑制剂的降压作用对心血管疾病患者获益较小[41]。研究表明，与其他降压药物(如血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和噻嗪类药物)相比，SGLT-2抑制剂的降压作用较小[42]。因此，有关SGLT-2抑制剂降压是否有助于带来心血管不良事件的获益仍需要进一步讨论，需要大量的证据论证。SGLT-2抑制剂虽然可以降压，但是在实际使用过程中应考虑到其不良反应，长时间应用可能会出现尿路和生殖器感染、糖尿病酮症酸中毒等副作用。最后，如果将高血压纳入SGLT-2抑制剂的适应证，应考虑是否会改变当前糖尿病的临床实践。由于目前的证据仅限于安慰剂对照试验，在传统降压药中加入SGLT-2抑制剂与单独使用传统降压药相比的疗效尚不明确。特别是必须考虑到SGLT-2抑制剂降压作用的程度、药物成本、患者依从性及药物副作用。

5 展望

除T2DM之外，SGLT-2抑制剂对心力衰竭和慢性肾脏疾病有益处[5]。最新的评估恩格列净对HFrEF患者血压影响的研究中，基线SBP并不影响恩格列净降低心血管不良事件或肾脏终点风险的效果。使用恩格列净治疗不增加SBP<110 mmHg患者症状性低血压的发生率。结果显示，无论SBP如何，恩格列净都能改善心力衰竭患者的心血管和肾脏结局[43]。

研究显示，SGLT-2抑制剂在难治性高血压、夜间高血压患者中有一定的降压作用，然而，目前其在难治性高血压领域的辅助治疗中的应用证据不足，考虑到其有限的降压效果，临床意义不大。未来的研究应侧重评估SGLT-2抑制剂作为附加治疗在伴或不伴T2DM的难治性高血压患者中的协同降压作用，仍需要进一步的研究来深入了解SGLT-2抑制剂在难治性高血压患者中的应用；同时，鉴于其在高血压患者中的受益小，SGLT-2抑制剂应该被高度视为二线或三线药物，进一步的临床试验应侧重于与其他二线抗高血压药物的直接比较。