甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎所致不良反应研究进展

陈 文，刘 燕

0 引言

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病，其主要病理表现为滑膜炎与血管翳的形成，在疾病早期，患者常常出现对称性小关节疼痛、肿胀、晨僵以及活动受限，如不及时治疗，在疾病晚期可出现关节畸形[1]。数据显示，我国RA患者的患病率约为0.42%，人数超过500万，而临床缓解率仅为14.88%[2-3]，由于RA高致残率的特点，在影响患者生活质量的同时，也给社会带来了沉重的负担。本病目前尚无根治办法，主要通过达标治疗策略来控制病情，缓解患者症状，延缓关节破坏。

甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)是一种经典的二氢叶酸还原酶抑制剂，最早主要用于治疗儿童白血病，在上世纪80年代开始用于RA的治疗[4]，MTX可以抑制白细胞的趋向性，并有很强的免疫抑制效果，无论快速递增还是常规递增，小剂量MTX在RA的治疗中均显示了较好的疗效[5]，因此，即使自身免疫病的治疗已经进入生物制剂与小分子靶向药物时代，MTX依旧得到了国内外指南的青睐[6-7]，被推荐用于RA的起始治疗并作为联合用药的基石。大部分RA患者使用MTX是安全且有效的，但由于对药物不良反应的过度担忧，我国RA患者MTX的使用率约为53.83%[3]，低于国际水平。现将MTX治疗RA所致不良反应的研究进展总结如下，以期为临床上MTX的安全使用提供帮助。

1 肝毒性

MTX的肝毒性是一个令人担忧的问题，但大部分MTX的肝毒性是轻微且可控的。来自北美的一项小剂量MTX不良反应随机对照试验提示，氨基转移酶升高虽然是MTX的常见不良反应，但肝硬化等严重不良反应罕见[8]。该研究总计纳入了4 876例患有心血管疾病和糖尿病或代谢综合征的非风湿病患者，中位随访时间23个月，观察到小剂量MTX组氨基转移酶升高的比例约为43.6%，同时有5例肝硬化的报道，在安慰剂组这两项数据分别为24.1%和0。一项来自英国的多中心队列研究也证实了使用MTX治疗RA，在治疗过程中因氨基转移酶升高而导致的停药并不常见，且通常发生在用药的第1年内[9]。另一项基于我国RA患者的调查数据显示，在我国RA患者中，使用MTX导致的肝功能受损主要以转氨酶升高达正常值2倍以内居多，而2倍以上较少，约有5.2%的患者因肝功能受损而停药[10]。

目前仍缺乏肝纤维化等严重不良反应发生的有效预测手段。有报道称，MTX在RA治疗时所致的肝纤维化可能与累积剂量相关，特别是合并高体重指数与脂肪肝等代谢综合征的患者[11]，针对此类人群，更为频繁地监测肝功能可能是一个合理的建议。肝穿刺活检技术有助于发现早期肝硬化患者，但由于有创性使其临床使用受到了一定的限制，目前，基于超声的瞬时弹性成像技术成为了非侵入性肝纤维化识别的重要手段，并已成功应用于非酒精性脂肪性肝炎的患者[12]，但是否需要在RA患者使用MTX治疗时应用该技术进行常规监测有待进一步的研究证实。遗传因素虽然在某种程度上影响了使用小剂量MTX患者的氨基转移酶水平，但这种遗传效应暂时也无法在临床上用于MTX肝毒性的预测[13]。

即使少量饮酒可能并不增加RA患者氨基转移酶增加的风险，但对于需要使用MTX进行治疗的RA患者，医生通常会建议限制饮酒以减少药物的肝毒性[14]。虽然没有足够的证据表明叶酸耗竭与MTX的肝毒性相关，临床上通常认为在使用MTX的同时，补充叶酸有助于减少氨基转移酶升高的风险，当叶酸无法起效时，亚叶酸钙作为备用选择也起到了令人满意的效果[15]。目前，使用小剂量MTX治疗RA患者时，在用药前评估脂肪肝、乙肝、丙肝等可能引起肝毒性增加的风险因素，合理补充叶酸、定期监测肝功能、限制饮酒等手段依旧是临床上预防严重肝毒性发生的主要策略。

2 肾毒性

通常认为大剂量MTX可导致肾毒性，而小剂量MTX并不具有肾毒性。在非风湿患者人群的随机对照试验进一步验证了小剂量MTX在肾脏方面的安全性[16]，通过Cox比例风险模型评估的结果显示，在随访期内使用小剂量MTX的试验组肌酐清除率下降幅度反而小于安慰剂组。另一项来自日本的研究则评估了不同剂量MTX对RA患者肾功能的影响，该研究共纳入了502例连续服用MTX≥1年的RA患者，患者平均年龄为63岁，394例(78%)为女性，疾病中位持续时间为77个月[17]。结果显示，当MTX每周使用剂量≥12 mg时，患者的肾小球滤过率下降，因此建议在RA治疗时，如果MTX每周使用剂量≥12 mg，应当注意监测肾功能。

MTX主要经肾脏清除，大部分以原型形式随尿液排出体外，基于MTX的代谢形式，在严重肾功能受损的情况下，即使是使用小剂量MTX治疗的RA患者也有可能因MTX蓄积出现中毒反应，这种现象应该引起重视，因为这种中毒反应有可能是致命性的[18]。对于这种因肾功能受损而导致MTX中毒的患者，羧肽酶可以作为有效的解救措施，因其可将MTX裂解为无活性的代谢产物从而加速清除[19]。总之，在使用小剂量MTX治疗RA时，定期监测肾功能的策略有助于预防严重肾脏不良事件的发生，而合并严重肾功能损害的RA患者，使用MTX仍需谨慎。

3 肺毒性

MTX治疗RA所致的肺毒性是一个有争议的话题。无论MTX的剂量多少，都可能出现肺部的急性或慢性症状，而种族、性别与年龄可能是使用小剂量MTX出现肺部不良反应的危险因素[20]。RA作为一种系统性自身免疫病，肺与胸膜病变是其常见的关节外表现，特别是间质性肺病(Interstitial lung disease，ILD)的发生对RA患者的死亡率有着显著影响，基于对MTX可能加重类风湿关节炎相关间质性肺病(Rheumatoid arthritis interstitial lung disease，RA-ILD)的担忧，在过去，MTX常被限制应用于伴有ILD的RA患者[21]。

越来越多的证据表明，在RA患者中，使用小剂量MTX并不增加RA-ILD的风险。来自丹麦的一项全国性研究评估了MTX与RA-ILD和呼吸衰竭的风险，结果显示，与一般人群相比，RA患者患ILD的风险增加，但使用MTX治疗并没有进一步提高相关风险[22]。Juge等[23]进行了另一项回顾性研究，评估了来自法国的一个队列(RA-ILD患者，100例；患有RA但没有ILD者，165例)和一个大型多民族5国验证队列(RA-ILD患者，310例；患有RA但没有ILD者，508例)。结果显示，在RA-ILD患者中，使用MTX治疗时出现ILD的时间显著延迟于不使用MTX者，提示MTX不仅与RA患者ILD的风险增加无关，反而有可能改善病情。来自西班牙的一项前瞻性研究通过对40例早期RA患者进行的5年随访发现，MTX与RA患者肺部疾病的进展无关[24]。鉴于此，建议重新审视MTX在伴有ILD的RA患者中的治疗地位，也期待有更大规模的前瞻性研究能够明确MTX在RA-ILD中的作用。

4 感染

由于炎症细胞因子在感染性与非感染性炎症疾病中的重要作用，研究者更关注生物制剂与小分子靶向药物的感染风险，通常认为小剂量MTX并不会引起明显的免疫抑制。与接受小分子靶向药物以及生物制剂治疗的RA患者相比，使用MTX等传统合成抗风湿药物治疗时，患者的带状疱疹发生率明显较低[25]，进一步提示了MTX等传统合成抗风湿药物造成的机会性感染风险低于小分子靶向药物以及生物制剂。一项来自美国的研究发现，接受MTX治疗的RA患者与接受其他传统抗风湿药物治疗的患者相比，虽然严重感染并不常见，但感染率可能更高[26]。最近我国一项关于RA患者的研究也显示，使用MTX治疗时，患者上呼吸道感染的发生率略高于使用来氟米特治疗者[27]。

在目前新型冠状病毒肺炎大流行的背景下，接种疫苗是控制疾病大流行的基石，而在风湿病患者人群中，接种疫苗也是一个减少感染的合理建议。为减少可能的免疫原性，医生通常建议使用MTX治疗的RA患者在接种流感疫苗后停用2周抗风湿药物，但在接种新型冠状病毒肺炎mRNA疫苗时是否需要进行MTX的剂量调整仍有一定的争议[28-29]。总体上看，MTX治疗RA造成的严重感染是少见的，如果在使用过程中发生严重感染，暂时停用MTX直到感染控制是合理的，而轻微的感染并不影响MTX的持续使用，另一个有助于减少感染风险的策略是接种疫苗，这一手段在我国风湿病患者的慢病管理中却常常被忽视，这是需要引起重视的问题。

5 皮肤黏膜反应

在使用MTX治疗的RA患者中，可能出现各种各样的皮肤黏膜不良反应，其中，脱发与口腔黏膜炎症是最常见的，我国的调查数据显示，前者的发生率约为9.9%，后者的发生率约为4.6%[10]；另一项系统分析则认为前者的发生率约为1.0%～4.9%，而后者的发生率约为5.7%～8.0%[30]，虽然脱发容易引起患者担忧，但其总体发生率较低。使用小剂量MTX治疗可能诱导严重的表皮坏死，虽然少见，但这种情况可能更常见于使用小剂量MTX治疗的银屑病或银屑病关节炎患者，其在RA患者中的发生率尚不明确，肾功能不全和高初始剂量的MTX可能是这种严重不良事件的危险因素[31]。需要引起关注的是使用小剂量MTX可能增加罹患鳞状细胞癌的风险[32]，但其是否增加RA患者的皮肤癌风险尚不明确，有待进一步研究证实。如果出现严重的皮肤黏膜反应，停用MTX是合理的建议。

6 血液系统异常

骨髓抑制常见于使用大剂量MTX的患者。在使用小剂量MTX治疗的患者中，血小板减少症较为少见，虽然可能出现贫血和白细胞减少等血液系统毒性，但程度通常较为轻微，同时出现双系或全血细胞减少是罕见的[33]，使用MTX出现严重骨髓抑制导致的停药也很少见[9]，因此，通常认为小剂量MTX在治疗RA时具有较好的血液系统安全性。由于MTX的抗叶酸性质，使用MTX造成的骨髓抑制可能与MTX介导的细胞增殖抑制相关，而鉴于红细胞体积与叶酸缺乏造成的贫血之间的联系，平均红细胞体积持续增加可能是叶酸耗竭所致血液系统毒性的预测指标，但需要更多的证据来支持这一观点。目前仍然建议在使用小剂量MTX治疗RA的前3个月内，每4周进行1次外周全血细胞计数检查，此后每12周检查1次，以早期发现治疗时可能出现的骨髓抑制，同时建议根据贫血与白细胞减少的具体情况，综合分析以明确是否需要减少MTX的药物剂量甚至停药。

7 其他

胃肠道反应是使用小剂量MTX最常出现的药物不良反应，其发生率可高达32.7%[34]，常见的胃肠道反应包括恶心、呕吐、腹泻以及腹痛等，其中，恶心是导致MTX不依从的主要原因[35]，在我国，约有14.8%使用小剂量MTX治疗的RA患者可能出现恶心症状[10]。补充叶酸是预防MTX胃肠道不良反应的常用手段，可以明显减少胃肠道反应的发生，推荐的叶酸剂量一般不超过10 mg，因为更大剂量的叶酸摄入并没有显示额外的益处[36]；当存在无法耐受的胃肠道反应时，皮下注射MTX或许可以作为一种备用选择，这是基于皮下注射MTX治疗RA的安全性与有效性[37]。MTX导致的中枢神经系统症状不太常见，甚至有学者认为小剂量MTX可能并不增加神经精神症状的风险[8]，临床上，使用小剂量MTX治疗的患者可能出现头痛、头晕、乏力、注意力无法集中等不适，这种不良反应发生的具体机制目前仍不明确，推测可能与MTX抑制嘌呤合成后所致的腺苷蓄积相关，若症状持续，必要时可通过减少甚至停用MTX来减少不良反应的发生。MTX相关的骨病和淋巴细胞增生性疾病较为罕见，前者可表现为疼痛、骨质疏松与非典型骨折三联征，患者通常受益于停用MTX以及双膦酸盐药物的应用[38]；而长期使用MTX治疗的患者如果出现肿瘤，需要考虑到后者的可能，因为淋巴细胞增生性疾病所致的肿瘤有可能在停药后自行消退[39]。

8 结语

在过去的30多年里，小剂量MTX的合理使用为RA患者带来了极大的获益，新的进展表明，在具有RA风险的关节痛患者进行MTX的早期干预，能通过减轻炎症反应从而延缓骨的破坏[40]。基于MTX明显的抗炎作用，有学者认为可能通过长期口服小剂量MTX来降低心血管事件的发生，虽然最终结果显示其并不能带来明显的心血管获益[41]，但在RA患者中，使用小剂量MTX可以降低41%的总体死亡率[42]。MTX应用于RA治疗时，兼具了药物的有效性、经济性与安全性，不能因为对其不良反应的过度担心限制了它的使用，但我们也应该认识到，在使用MTX治疗RA患者时，可能出现的严重不良反应，目前仍缺乏足够的预测与预防手段，有待进一步研究。