N400在脑卒中失语症阅读能力中应用现状

付雨桐 姚黎清 欧吉兵 李霖荣 王安娟 何影 孔旭 陆芳 樊红

(昆明医科大学第二附属医院康复医学部，云南 昆明 650101)

脑卒中严重危害全球人民的生命健康和生存质量。脑卒中后幸存者常伴随运动不灵、认知下降等多项功能障碍〔1〕，失语作为主要并发症，会导致患者语言能力下降、自信心不足，并伴情绪障碍等，严重影响失语症患者的日常沟通交流能力和生活质量〔1〕。目前，在大部分康复机构中，仍使用常规的量表进行脑卒中后失语症语言障碍程度及康复疗效的评估。针对目前评估量表存在主观、不易操作、不能体现脑卒中失语症患者语言认知加工过程的缺点，利用事件相关电位中的N400成分能够作补充现有评估量表的不足。N400作为无创性、客观、量化、敏感神经电生理技术标志物，将在未来广泛使用在脑卒中失语症患者的评估、观测患者在语言认知加工的动态过程及生动展示康复进程中语言恢复的神经机制。本文拟将详细介绍在脑卒中失语症患者中，N400成分目前在的应用现状和临床意义。

1 失语症阅读功能

人类利用语言进行沟通交流〔2〕，传达感情。失语症是指由于大脑损伤引起的获得性沟通交流障碍，表现为语言理解、阅读、书写等能力不同程度的受损，其中脑卒中是引发失语症的主要原因〔3〕。阅读能力是人类借助书面语言进行交流时的理解过程，是语言的一个重要组成方面，实现这一过程既可以通过默读，也可以通过朗读。获得性阅读障碍可伴或不伴朗读障碍，不包括视力障碍所致。失读症是一种语言性的阅读障碍，而不是阅读所依赖的注意、记忆、视空间等非语言性的高级神经功能损伤的获得性阅读障碍。

2 脑卒中失语症流行病学

脑卒中作为影响全球人民平均寿命年的主要疾病之一，目前脑卒中不仅是全球致死和致残的主要原因〔4〕，也是导致中国居民残疾和死亡的首要疾病〔5〕。我国40岁以上人群的脑卒中患病率为2.16%〔6〕，且老年人的比例高发达70%～80%〔7〕，首发脑卒中的人群一年后复发率高达17.1%。2017年中国约196万人死于脑卒中，这意味着每5位死亡者就有1位是脑卒中〔6〕。脑卒中后幸存者常伴随多项功能障碍〔1〕，50%～70%的脑卒中幸存者遗留有瘫痪、失语等严重残疾，其中21%～38%的患者患有失语症〔8，9〕。幸存的脑卒中患者后期治疗、护理及康复的经济成本很高，据统计，我国每年用于脑卒中的医疗投入已超过400亿元人民币〔10〕，为家庭和社会带来了极大的经济负担。失语作为主要并发症，会导致患者语言能力下降、自信心不足，并伴情绪障碍等，严重影响失语症患者的日常沟通交流能力和生活质量〔11〕。

3 阅读时的语言加工

阅读是通过视觉接受的书写符号激活语言与概念之间联系的过程，阅读是正字法到语音和正字法到语义加工的协同作用〔12〕。汉字为象形表意文字，汉字认知首先是感知觉的过程，先进行字形识别，然后在输入词典进行 “正字性形式”匹配。语义系统存储着单个词的语义表征，由一套“信息项”组成，包括该词汇所代表的事物的属性、特征、功能等。相关神经影像学结果表明〔13〕，视觉词汇经过视觉信息输入和正字法分析后，经由大脑左半球的背侧和腹侧两条通路完成阅读。

汉语特异阅读区被认为是左额中回〔14〕，且左额中回与语义通达〔15〕、语音有关联，也与视空间整合和语义分析有联系。脑功能成像技术显示汉字语音加工与左顶下小叶有关，左顶下小叶和角回支与言语表征有关〔16〕。而脑卒中失语症患者进行汉字阅读时的加工模式的特征却鲜有研究，因此，脑卒中失语症患者与正常人于都加工时的机制存在哪些差别，以及失语症患者采取何种方式进行阅读加工，值得进一步探讨。

4 现有失语症评估量表不足

目前，大多数失语症康复训练机构的语言康复治疗师，仍然采用纸质化量表的评估方式，用来确诊失语症的诊断、分类及给予治疗措施。我国针对失语症患者的言语-语言评定方法，经常使用的量表包括，西方失语成套测验、汉语失语症成套测验等等。失语症评估量表种类众多、标准不一、方法不完善、主观性强、不能反映内部加工过程等缺点。而且绝大多数失语症患者会出现语言功能下降，运动功能损害，患者同时存在运动不灵及交流沟通能力下降的情况，因此，语言治疗师单纯采用行为学量表对失语症进行评估并分型，这一过程比较困难，而且评估结果的敏感性和有效性仍需商榷。大多数脑卒中后失语症患者，因病情重，老龄化，完成标准化失语症评估量表较困难。因此，评估客观、标准，操作简洁、针对性强的神经电生理评估更适合脑卒中后失语症的早期评估、长期随访和预后判断。为失语症患者提供强化和个性化的失语症康复治疗产生有意义的影响。

5 失语症阅读能力脑功能影像研究

健康人语言的发生及脑卒中患者大脑受损后，语言的神经心理学变化是和人类语言发生和损伤过程中的心理和认知变化机制，当前仍无统一定论〔17〕，失语症患者语言功能的改善与大脑半球的神经活动及脑功能重建有关〔18〕。左右大脑半球在语言改善进程中的作用仍不清晰。与失语症预后相关的因素包括，脑卒中发病时间、年龄、病变部位及失语症类型等等。利用功能性磁共振成像(FMRI)技术与语言任务相结合的方式探索神经机制，Sreedharan等〔19〕发现神经反馈训练对脑卒中后失语患者的脑区域激活有积极作用，能改善患者的表达与理解功能。Sims等〔20〕通学者发现失语症患者语义处理与左侧额下回、额盖部和三角部区域有关。双侧额上回、额中回、前扣带等额叶区域均可作为辅助网络，通过视觉识别书面语义特征证明与特定语言任务相关脑区的关系。脑卒中后失语症患者单词阅读能力高者，与左角回中血氧水平依赖信号相关；而阅读能力差者，双侧后下额叶皮层和前扣带回皮层等脑区的BOLD信号更强，角回是语义网络中的关键节点〔21〕。以往大多数探讨脑卒中后失语症恢复机制的神经可塑性研究，主要基于FMRI类的神经成像技术，由于FMRI具有时间分辨率低的缺点，而语言加工过程的时间持续较短，因此，FMRI技术不能有效地测量受损语言处理过程中毫秒级的神经动力学。基于康复机构现状和设备的可操作性方面思考，目前最为适合进行语言加工机制研究的设备为事件相关电位技术。

6 N400在脑卒中汉语失语症研究中应用新趋势

语言学方面的研究主要集中在神经影像学和神经电生理学两个方面。目前，神经影像学对失语症的研究主要是探讨一个刺激任务可以激活兴奋的相关脑功能区；也能够对相关脑组织代谢物质或代谢相关物质浓度进行测量，是对脑组织反应的间接测量，但时间分辨率远远低于神经电生理手段-事件相关电位。相对于事件相关电位，FMRI信号延迟得多，不反映可能有助于事件相关电位振幅的相位相干性等特性，并且在某些皮层区域可能具有较低的信噪比。

人脑对语言的接收速度为每一秒钟2～4个词，使用何种仪器能够在毫秒级的单位时间内能准确并有效地记录语言发生、发展的过程及语言加工的处理速度、强度及内隐机制，反映语言加工脑区的激活程度和空间位置。那么，就需要一种对时间敏感性极高的设备。事件相关电位的记录对于语言的研究至关重要，事件相关电位是指与一定心理活动(即事件)相关联的脑电位变化，尤其是关于其语言加工的神经机制的信息。事件相关电位是通过特定的电子化测验任务，利用电生理技术记录被试者头皮上反映特征成分偏转的电位信息，客观呈现大脑在语言产生过程中的动态变化，以毫秒级的高时间分辨率，成为语言治疗师临床评估患者语言障碍及判断疗效进展的有效手段，而且能够使用事件相关电位建立针对性评估的多种心理语言学评估及预测模型〔17〕。国内著名专家陈卓铭〔22〕、黄幸等〔23〕也认可N400对失语症的临床应用价值。

阅读理解方面的事件相关电位主要成分，包括N170、N400、P600，已经被用来索引语言理解的各个阶段。例如，用于语义处理的事件相关电位成分，N400是事件相关电位响应的负性波形，通常从200～300 ms开始，在呈现单词或图片后，峰值在400 ms左右，脑内源定位在中央区。而且对语义异常词的事件相关电位响应比语义一致词的N400波形更大，比如 N400广泛应用于语义歧义理解的研究中，比如“在牛奶里加糖和在牛奶里加狗”。标准的N400效应在句子上下文中。在视觉呈现的句子中，从中线电极记录的平均事件相关电位(事件相关电位)，由句尾的歧义词引起较大的N400波形，如在“在牛奶里加糖和在牛奶里加狗”。黑色线显示对预测结局的反应，如“糖”，红色线显示对不可预测的、语义上不一致的结局的反应，如“狗”。箭头表示N400成分，这对于语义不一致的结尾显示的波形负性程度更大。总体来说，重点探讨语义成分-N400的几个主要指标，包括潜伏期、波幅和脑地形图特征，描述大脑语言的时间加工进程，波幅代表大脑语言认知加工的难易程度，潜伏期反映语言认知加工的时间进程，脑地形图特征能够显示语言认知过程的脑内源。总体来说，N400成分能够精准、客观且灵敏地反映失语症患者的功能障碍水平，并作为判断失语症患者语言康复训练的疗效指标及语言康复训练的终止标志物，还能够作为评价脑卒中失语症患者语句语义理解缺陷程度的可靠指标。

因为N400可以在无反应的情况下进行测量，这使得它特别适合于检查沟通受损的个体，如失语症患者。见图1。

图1 语义环境中标准的N400波形

7 N400在失语症阅读障碍中的研究现状

N400波形的幅度与语言操作的许多不同大脑区域的活动有关。根据目前的神经解剖学和心理语言学模型的语义处理，目的是制定统一范式，定位和解释脑卒中汉语失语症患者在参与处理阅读能力时，N400的功能解释和脑区激活及在失语症康复进程中，N400的神经机制。N400可预测失语症患者的阅读理解障碍，能力越高的患者，N400表现更典型，且上下文相关的N400效应往往具有中心顶叶区域的头皮分布，Broca失语症和Wernicke失语症患者可以表现出强烈的N400效应。N400反应的不同解释，主要是基于电生理数据。视觉N400目标词进行语义类别判断，有研究〔24〕发现随着年龄的增长，N400的振幅下降，峰值潜伏期增加。而在听觉N400范式中，另一项研究〔25〕发现对老年人N400振幅的语义异常效应降低，而峰值潜伏期则不会随着年龄的增长而增加。因此，N400成分的延迟或衰减效应与认知加工的年龄减缓有关，年龄增长可能导致建立有效上下文信息所需的词汇信息整合效率降低。因此，N400可作为脑卒中失语症患者在于洋康复训练进程中的语言恢复程度的电生理标记物。

以往国内研究，大多局限于少数事件相关电位成分的分析，大多考察N400潜伏期与波幅的改变，且使用的范式不统一。周亮等〔26〕发现失语组患者N400成分差异波的潜伏期与正常组相比，潜伏期更长，波幅更大。萧演清等〔27〕采用基于图延迟命名的任务范式，进行采集患者的行为学结果和事件相关电位数据，探讨失语症恢复的机制及与语言治疗的关系，发现治疗后在不同时间窗内有与之不同的脑电变化，认为由于事件相关电位具有加工过程与脑的高同步性特点，可以区分患者的认知加工策略，认为事件相关电位能够成为失语评估及探讨失语症恢复机制的有力工具。Robson等〔28〕分析事件相关电位的N400和语音映射负波(PMN)潜伏期，证明在理解过程中，语音感知和单词理解之间有直接联系。Wilson等〔29〕对9例失语症患者进行为期4 w的语言治疗后发现，患者的N400分布与健康对照组不同，这反映了代偿性神经机制参与了语言处理，而不是恢复了正常的大脑激活模式。Chang等〔30〕学者发现健康老年人和高能力失语组中表现出相似的头皮分布，健康老年人和高能力失语组中表现出相似的头皮分布，且在较晚的时间窗口内(如图二)。发现在神经机制上，词汇更大的语义激活导致N400波幅减少。Kawohl等〔31〕发现与年轻的对照组和轻度理解缺陷患者相比，重度理解缺陷的失语症患者在200～400 ms的时间窗口中表现出早期的积极性，在呈现语义不一致的单词后无N400。樊瑞文等〔32〕通过对事件相关电位内源性成分N400诱发实验的实验范式进行详细讨论，目的是寻找及设计更加适合的语言任务范式。

图2 年轻人、健康老年人和高能力失语组中表现出相似的头皮分布

综上，鉴于神经电生理标志物N400在语言认知研究中的独特优势，应该大力推广应用于康复临床及科研工作，事件相关电位是康复从业人员在康复治疗的同时比较便于获取和操作的有效工具。但是N400在脑卒中失语症阅读能力中的研究处于大力探索阶段，应用在脑卒中后语言功能障碍评价中的N400范式仍存在一些问题，比如范式方法多样、语种多样、种类繁杂、刺激的物理属性不一致、研究的样本量小、适用于脑卒中失语症患者的范式种类少等急需解决的问题。

未来失语症康复治疗从业人员应该建立N400评价失语症严重程度及恢复机制的统一范式，并针对N400的临床结果编制标准化的解释模式，以此实现个性化、精准化地地指导患者进行语言康复；增大失语症样本量，并增加正常人对照组，延长追踪时间，进行全面深入研究；观察随着康复训练的推进，脑卒中失语症患者阅读时语言能力加工的变化趋势；探索N400及其他事件相关电位成分在多种神经系统疾病如脑外伤、帕金森病、阿尔茨海默病等患者语言康复中的应用有效性及敏感性。