姑息性放疗联合三阶梯止痛方案在老年骨转移疼痛患者中应用及预后随访

孙鸣 高斌 张建春 (北京老年医院，北京 100095)

骨转移是晚期恶性肿瘤的一种常见并发症，常见于肺癌、前列腺癌、乳腺癌等，导致患者出现严重的骨损害及骨骼病变，使患者出现不同程度的骨转移痛，而老年患者机体耐受能力下降，对骨转移痛更为敏感，严重影响老年患者生存质量，缩短生存期〔1,2〕。因此对老年骨转移患者及时实施有效治疗以缓解疼痛、提高生存质量尤为必要。目前临床针对骨转移疼痛患者多实施药物、靶向治疗、放射治疗、化学治疗等综合治疗方案，而三阶梯止痛是其中最早、最基础的药物治疗方法之一，通过根据患者疼痛程度，给予针对性的止痛治疗，且多与新一代抗骨溶解剂类药物唑来膦酸治疗，发挥良好镇痛及延缓病情作用〔3,4〕。但临床治疗发现单一的药物治疗可缓解患者疼痛程度，但随访预后情况仍不理想，仍需寻找更为有效的治疗方案，以提高治疗效果。姑息性放疗是治疗晚期恶性肿瘤原发及转移病灶的有效方法之一，可抑制或灭杀肿瘤对机体造成的侵袭损伤，延长患者生存期〔5〕。但目前临床中针对姑息性放疗联合三阶梯止痛方案对老年骨转移疼痛患者预后影响的相关研究并不多见。本研究就姑息性放疗联合三阶梯止痛方案在老年骨转移疼痛患者中的应用及预后情况进行分析。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年2月至2021年7月于北京老年医院接受三阶梯止痛方案治疗的老年骨转移患者30例纳入对照组，另收集同期于医院接受姑息性放疗联合三阶梯止痛方案治疗的老年骨转移患者30例纳入观察组。对照组男16例，女14例；年龄60～93岁，平均(67.58±5.43)岁；原发病：肺癌15例，前列腺癌4例，小细胞肺癌2例，乳腺癌2例，其他7例；骨转移部位：胸腰椎14例，肱骨3例，髂骨5例，盆骨5例，其他部位骨转移3例。观察组男17例，女13例；年龄60～87岁，平均(67.24±5.28)岁；原发病：肺癌13例，前列腺癌5例，小细胞肺癌4例，乳腺癌3例，其他5例；骨转移部位：胸腰椎12例，肱骨5例，髂骨7例，盆骨3例，其他部位骨转移3例。纳入标准：①患者原位癌均经病理或细胞学诊断证实；②经全身骨扫描及影像学检查明确检出单发及多发性骨转移；③病历资料完整，且完成为期6个月的随访。排除标准：①治疗前4 w接受放化疗者；②发生病理性骨折及脑转移者；③合并严重肝肾衰竭性疾病者；④合并多种恶性肿瘤疾病者；⑤入院前已接受其他镇痛治疗者；⑥治疗中途转院，未完成治疗者。两组一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组实施三阶梯止痛治疗，遵循按阶梯给药、按时给药、个体化给药原则实施治疗。轻度疼痛患者给予非甾体抗炎药布洛芬缓释胶囊(南京易亨制药有限公司，国药准字H20203355，规格：0.3 g)治疗，300 mg/次，1次/12 h。中度疼痛患者给予曲马多缓释片(MUNDIPHARMA GmbH，国药准字HJ20120382，规格：100 mg)治疗，100～200 mg/次，1次/12 h；重度疼痛患者使用阿片类药物治疗，先使用盐酸吗啡片(青海制药厂有限公司，国药准字H63020014，规格：10 mg)5～50 mg每间隔5 h滴定治疗，24～72 h内调至有效止痛所需剂量，更换为盐酸羟考酮缓释片(BARD PHARMACEUTICALS LIMITED,国药准字J20140127，规格：40 mg)口服治疗，10～40 mg，1次/12 h。连续治疗2 w。观察组实施姑息性放疗联合三阶梯止痛方案治疗，三阶梯止痛方案同对照组，姑息性放疗先使用影像学检查手段确认骨转移部位，采用模拟机定位后使用瓦里安直线加速器进行照射治疗，常规大分割剂量：30 Gy，10次，3 Gy/次；个别常规剂量：40 Gy，20次，2 Gy/次。均1次/d，5次/w，连续治疗2 w。具体照射方案根据患者耐受情况及身体情况选择。两组均每3～4 w配合注射用唑来膦酸浓溶液(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20041346，规格：5 ml∶4 mg)治疗，将4 mg唑来膦酸注入浓度为9%的氯化钠溶液100 ml中，进行静脉输注(时间>15 min)，共连续治疗2次。

1.3观察指标 (1)疼痛评估：采用视觉模拟评分(VAS)〔6〕量表评估治疗前后骨转移疼痛情况，分为0～10分，无痛为0分，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为中度疼痛。(2)生活质量：采用Karnofsky功能状态(KPS)评分〔7〕评价患者治疗前后生活质量情况，一般认为≥80分表示生活能够自理，50～79分表示生活半自理，<50分表示生活无法自理，得分越高，健康状况越好。(3)不良反应：记录两组治疗期间恶心呕吐、骨髓抑制、头晕、便秘等不良反应发生情况。(4)预后随访：所有患者治疗结束后进行为期3个月的跟踪随访，记录随访期间病死(因原发病病死)及存活情况。

1.4统计学方法 采用SPSS25.0软件，采用Shapiro-Wilk正态分布检验计量资料正态性，符合正态分布计量资料行独立样本t检验；偏态分布计量资料用〔M(P25，P75)〕表示，组间比较用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后骨转移疼痛程度比较 治疗前，观察组骨转移疼痛程度(轻度2例、中度8例、重度20例)与对照组(轻度3例、中度9例、重度18例)差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组骨转移疼痛缓解(轻度17例、中度9例、重度4例)优于对照组(轻度9例、中度13例、重度8例)，差异有统计学意义(χ2=4.344,P<0.05)。

2.2两组治疗前后KPS评分比较 治疗前观察组与对照组KPS评分〔30.00(30.00，40.00)分、30.00(30.00，40.00)分〕差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组KPS评分均高于治疗前，且观察组〔50.00(40.00,50.00)分〕高于对照组〔40.00(40.00，50.00)分〕，差异有统计学意义(Z=2.316，P<0.05)。

2.3两组不良反应 观察组不良反应发生率(50.00%，其中恶心呕吐4例、骨髓抑制3例、头晕3例、便秘5例)略高于对照组(36.67%，其中恶心呕吐3例、头晕4例、便秘4例)，但差异无统计学意义(χ2=1.086,P=0.297)。

2.4两组预后随访情况比较 治疗后随访6个月期间，观察组病死率〔6例(20.00%)〕低于对照组〔11例(36.67%)〕，但差异无统计学意义(χ2=2.052，P=0.152)；对照组生存时间〔(5.012±0.263)个月〕短于观察组〔(5.500±0.199)个月〕，差异有统计学意义(t=8.105，P<0.05)。见图1。

图1 两组治疗后随访6个月生存分析

3 讨 论

骨转移伴随着明显的疼痛，具有顽固性特点，难以缓解，且随着原发病的加重而加重，预后较差〔8〕。目前针对骨转移疼痛的机制尚未完全阐明，但认为主要有以下原因：①原发肿瘤转移性骨肿瘤细胞破坏骨皮质，造成骨质损坏，骨脆性增加，在体位改变时间极易发生病理性骨折，加剧疼痛；②转移肿瘤细胞侵袭宿主骨膜，而骨膜中含有大量痛觉纤维，可将疼痛信号上传至中枢神经引起疼痛；③转移的肿瘤细胞及宿主细胞可分泌细胞因子，激活破骨细胞活性，促进溶骨过程，破坏骨形成与骨吸收之间的动态平衡，诱发骨性疼痛〔9,10〕。因此治疗骨转移疼痛应以缓解疼痛、抑制肿瘤细胞转移浸润、减少骨破坏，提高患者生存质量，改善预后为主要原则。

三阶梯止痛方案在临床中得到广泛推广，第一阶梯针对轻度疼痛患者，多给予非甾类抗炎药物治疗，第二阶梯针对中度疼痛患者，多给予阿片类药物治疗，第三阶梯针对重度疼痛患者给予阿片类加减非甾类抗感染治疗〔11,12〕。其中第一、第二阶梯治疗期间多受到药物剂量限制影响，使部分患者骨转移痛得不到有效控制，但第三阶梯用药剂量无限的增加必然会导致用药不良反应，尤其当出现严重药物不良反应时无法再增加用药量，不但使疼痛无法有效被控制，且会降低患者生存质量〔13,14〕。因此针对三阶梯止痛存在的不足，临床还需积极给予有效辅助治疗，以有效缓解疼痛，提高生存质量，同时能维持镇痛有效剂量，降低严重不良反应发生风险。

姑息性放疗是临床治疗晚期肿瘤疾病的常用方案，其主要目的是缩小或灭杀肿瘤细胞，控制原发病灶转移，改善肿瘤患者生存质量及延长生存期〔15〕。本研究结果说明，姑息性放疗联合三阶梯止痛方案可提高老年骨转移疼痛患者镇痛效果，缓解疼痛程度，提高生存质量。分析其原因为姑息性放疗主要通过射线灭杀或抑制骨组织内转移肿瘤细胞，缩短肿瘤组织，缓解骨膜外周压力，抑制转移肿瘤细胞对痛觉神经纤维细胞的浸润损伤及压迫，并且能够抑制破骨细胞释放痛觉化学物质，继而发挥止痛目的〔16,17〕。且放疗还可促进血管纤维基质的产生，增加破骨细胞活性，促进新骨形成，利于控制骨转移病灶的恶化〔18〕。因此姑息性放疗联合三阶梯止痛方案治疗老年骨转移，两者相互补充作用，可从诸多发病机制进行控制治疗，增强镇痛效果，发挥强效止痛作用，缓解老年患者疼痛程度，提高患者生存质量。本研究结果说明，姑息性放疗联合三阶梯止痛方案可延长老年骨转移患者生存期，降低短期内病死率。分析其原因为三阶梯止痛治疗方案能够充分发挥缓解疼痛作用，且联合姑息放疗能够灭杀部分转移恶性肿瘤细胞，延缓原发转移病灶对机体的侵袭，控制老年患者病情进展，继而利于延长患者生存期，改善短期预后。且两组治疗不良反应发生结果提示，姑息性放疗联合三阶梯止痛方案治疗老年骨转移患者未增加严重不良反应，联合治疗具有一定安全性。