盐酸替罗非班注射液治疗早期进展性穿支动脉粥样硬化病效果观察

李 强,屈文慧,马 琴

穿支动脉粥样硬化病(BAD)是急性缺血性卒中常见类型,占缺血性卒中病因的10%～15%,临床上多表现为进行性运动功能缺失为主的早期神经功能恶化,多发生在发病48～72 h,临床预后较差[1]。超过静脉溶栓时间窗的BAD患者即使给予双联抗血小板聚集、强化降脂等规范治疗，仍有一部分神经功能症状持续恶化，造成严重的残疾。盐酸替罗非班注射液作为可逆性抗血小板药物的代表药，近年来逐渐应用在缺血性卒中治疗中，但相关循证医学证据较少。本研究旨在回顾分析本中心盐酸替罗非班注射液在进展性BAD的应用情况，评估其疗效和安全性数据，为其进一步的临床应用提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选择2019年1月至2021年12月在宁夏固原市人民医院神经内科住院确诊为进展性BAD、用盐酸替罗非班注射液治疗的患者50例为治疗组，其中男28例，女22例，年龄45～80岁，中位年龄58岁。选取同时期一般基础条件接近、仅给予双联抗血小板聚集治疗的50例患者为对照组,其中男26例,女24例,年龄 45～78岁，中位年龄59岁。

1.2 BAD入组诊断标准

1.2.1 豆纹动脉(LSA)区域缺血性卒中：①符合急性缺血性卒中的诊断标准；②DWI显示相应供血区的梗死灶在水平位累计三个层面及以上，LSA供血区域为大部分壳核、苍白球外侧部、尾状核头部和体部、内囊前支、内囊上部及脑室周围放射冠。

1.2.2 脑桥旁正中动脉(PPA)区域缺血性卒中：DWI显示梗死灶与脑桥腹侧的脑表面相连，病灶靠近中线、位于一侧且不超过中线

1.3 排除标准：①影像学提示责任大血管狭窄≥50%；②影像学提示颅内大动脉、颈外动脉及椎动脉存在可引起动脉-动脉栓塞的不稳定斑块；③DWI显示存在皮层梗死、分水岭梗死及多发脑梗死；④其他明确病因引起的脑梗死，如免疫或感染性血管炎、心源性脑栓塞、脂肪栓塞、血小板和凝血功能异常等[2]。

1.4 病情进展依据早期神经功能恶化(END)标准：发病1周内NIHSS评分增加2分及以上，其中运动功能评分增加≥1分[3]。

1.5 治疗方案:本研究已经医院伦理委员会批准进行。治疗组患者病情进展时给予盐酸替罗非班注射液(远大医药中国有限公司生产)4 μg/(kg·min)静脉输注30 min，然后静脉连续输注0.1 μg/(kg·min)维持24～48 h[4]，后续给予阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司)联合氯吡格雷片(赛诺菲杭州制药有限公司)21 d(重叠5 h)。对照组常规给予阿司匹林肠溶片联合氯吡格雷片21 d。

1.6 效果评定:NIHSS评分比值=(治疗前NIHSS-出院时 NIHSS)/治疗前NIHSS，数值范围0～1,患者完全康复为1,NIHSS较治疗前无改善或增加为0；疗效评价依据NIHSS评分改善程度,以NIHSS评分比值≥0.67为有效，<0.67为无效。同时观察治疗过程中有无系统性出血(皮肤、黏膜、消化道、泌尿道等)或颅内出血，并计算其发生率。

1.7 统计学方法:采用SPSS 25.0统计软件，计量资料采用方差分析和t检验，计数资料采用χ2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床资料比较：2组一般基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。治疗组在应用盐酸替罗非班注射液后续给予双抗治疗，较对照组常规双抗治疗能显著控制病情进展，改善功能预后。2组治疗前和出院时NIHSS评分改善率比较,差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 2组患者一般资料比较

表2 2组患者NIHSS评分等指标比较[n(%)]

名称NIHSS评分治疗组对照组P值出院时NIHSS 07(14.00)4(8.00)<0.05 117(34.00)12(24.00) 218(36.00)11(22.00) 33(6.00)8(16.00) 43(6.00)10(20.00) 52(4.00)3(6.00) 60(0.00)2(4.00)有效率[n(%)] 无效6(12.00)19(38.00)<0.05 有效44(88.00)31(62.00)

2.2 2组患者并发症发生情况：治疗组皮肤黏膜出血7例(14.00%)，内脏出血1例(2.00%)，对照组皮肤黏膜出血1例(2.00%)。

3 讨论

世界卫生组织的最新统计数据,全世界每年约新增15 00万脑血管病患者[5],进展性脑梗死是一类严重的急性脑梗死疾病,发病机制可能与动脉粥样化、血栓形成有关,而导致动脉粥样化、血栓形成的原因为血小板大量聚集[6]。BAD是早期神经功能恶化的主要类型，如果不能及时控制，病情反复或持续进展会导致严重残疾，影响患者生活质量。BAD主要发病机制有4种:①载体动脉的粥样硬化斑块阻塞穿支动脉的开口,引起BAD的机制是大动脉粥样硬化；②载体动脉的粥样硬化斑块延伸至穿支动脉开口致血管闭塞，引起 BAD的斑块位于责任大动脉和穿支动脉的交界处；③穿支动脉开口处的动脉粥样硬化斑块致血管闭塞；④穿支动脉开口处的不稳定斑块脱落致血管闭塞[7]。有研究提示，rt-PA在BAD患者症状波动期间不能阻止其进展,但可使临床症状暂时改善,并改善3个月预后[8]。大动脉粥样硬化斑块基础上形成的血栓可反复产生导致血管损伤及管腔狭窄持续进展,大动脉血栓进展至分支动脉开口会导致侧支循环衰竭和组织大范围低灌注等[9]。替罗非班是Ⅱb级抗血小板药物,多用于预防心脏缺血事件的发生[10]。抗血小板药物在BAD中的疗效不肯定、有争议。张猛教授团队[11]的小样本研究发现,血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班有可能改善BAD患者症状波动及3个月预后,但该结果有待于多中心大样本研究进一步证实。本研究通过回顾分析也发现，对于进展性BAD，早期及时应用盐酸替罗非班注射液能阻止病情进展，改善功能预后，出血并发症的发生率略高，主要表现为皮肤黏膜出血，内脏和颅内严重出血的发生率低，是一种安全有效的治疗方法。本研究由于病例数较少并且为回顾性分析,还需要进行多中心的大规模随机对照试验来进一步验证。