双下肢麻木、无力1年,加重6个月

2023-01-29 11:27曲惠廷房孝生单宁宁李颖王娜樊娟王欣
老年医学研究 2022年6期
关键词:浆细胞单克隆骨髓瘤

曲惠廷,房孝生,单宁宁,李颖,王娜,樊娟,王欣

山东第一医科大学附属省立医院血液科,山东济南 250001

1 病例简介

1.1 一般情况 患者男,65岁,农民,因“双下肢麻木、无力1年,加重6个月”于2022年6月29日来我院脊柱外科就诊。患者1年前无诱因出现双足底踩砂石感,未行特殊处理,6个月前发展为双下肢走路无力、沉重感,下楼梯时感觉难踏准台阶,长时间行走后感到走路不稳。伴有双下肢麻木,双手不灵活2个月,精细操作难以完成;排尿、排便无困难。无头晕、眼花、耳鸣,无心悸、胸闷、多汗,无发作性眩晕、突然猝倒等。就诊当地医院,行颈椎MR检查结果示,C4/5、C5/6、C6/7椎间盘突出并椎管狭窄。患者在当地未接受治疗,现症状反复,双下肢走路不稳加重,为进一步诊疗,遂来我院,门诊以“腰椎椎管狭窄”收入院。患者自发病以来,无发热,体质量未见明显变化,精神状态、饮食及睡眠可。既往史:20年前右锁骨骨折病史,18年前右手示指受伤史,否认高血压、糖尿病、冠心病等其他慢性病史,否认肝炎、结核等传染病病史及密切接触史,否认有药物及食物过敏史,否认有重大外伤及手术史。预防接种史随当地。个人史:生于原籍,无外地及疫区久居史。无吸烟史,偶饮酒,无其他不良嗜好。否认有毒品吸入史及冶游史。14 d内未到过疫情中、高风险地区。婚育史:适龄婚育,育有1子1女,配偶及孩子均体健。家族史:否认其他家族性遗传病及传染病史。入院查体:体温37 ℃,心率65次/分,呼吸频率16次/分,血压131/83 mmHg。腋下肩背部可见2处红色丘疹样皮疹,略突出皮面,压之不褪色(图1)。双上肢皮肤浅感觉正常。各大关节活动僵硬、受限,颈椎生理曲度变直,颈椎活动受限。颈部棘突、椎旁肌、斜方肌及肩胛骨内侧缘无明显压痛、叩击痛。双上肢肌力正常,双侧肱二头肌反射+,双侧肱三头肌腱反射+;双侧压颈试验-,双侧臂丛牵拉试验-,双侧霍夫曼征-。腰椎生理曲度存在,无腰椎侧弯畸形,腰椎屈曲活动受限。腰部棘突、椎旁肌无明显压痛、叩击痛。双足皮肤浅感觉减退,双下肢肌张力高,双下肢髂腰肌肌力5级,双侧股四头肌肌力5级,双侧胫前肌肌力3~5级,双侧跖屈肌力5级,双侧踇背伸肌力4级。双侧膝腱反射+,双侧跟腱反射+,双侧踝阵挛、髌阵挛未引出,双下肢直腿抬高试验-,加强试验-。腹壁反射存在,双侧babinski征-,双侧足背动脉搏动可触及。

图1 左侧腋下的丘疹样皮疹

1.2 入院诊断 腰椎椎管狭窄;右锁骨骨折术后;右手示指缺损。

1.3 入院后检查 颈胸腰椎CT:颈、胸、腰椎退行性变;C2/3~C6/7椎间盘突出并椎管狭窄;L3/4~L5/S1椎间盘膨出并L3/4、L4/5水平椎间孔狭窄;骶管囊肿(S3水平);多骨多发致密灶,建议结合临床,必要时进一步ECT检查。ECT:左侧第7前肋、T6、T12右侧份异常放射性分布增高,建议定期复查。冠脉CTA:符合冠状动脉粥样硬化并斑块形成、管腔狭窄CTA表现;主动脉钙化;心包积液。胸部CT:双肺及多发实性及磨玻璃小结节灶,边界清,直径均小于0.5 cm;右肺上叶后段部分支气管壁厚,周围见多发沿肺纹理分布的结节状及粟粒状影,呈树芽征;少量胸腔积液。全腹部CT:轻度脾大。肺功能:肺通气功能基本正常,轻度弥散功能障碍。肌电图:四肢多发性周围神经损害——运动及感觉神经纤维均受累,受累神经以脱髓鞘损害表现为主,下肢远端可见轴索损伤表现。血生化提示γ球蛋白异常,血清蛋白电泳异常(血清蛋白电泳γ区异常),球蛋白34.8 g/L,β2-MG 4.4 mg/L,LDH 123.4 U/L。颈胸腰椎MR:颈、胸、腰椎及部分部件多发异常信号,转移瘤不除外,C4/5、C5/6、C6/7椎间盘突出并椎管狭窄。患者肝功生化检查结果提示存在单克隆免疫球蛋白,免疫固定电泳显 示IgG κ型,IgG 20.9 g/L,Hb 127 g/L,血 钙2.14 mmol/L,肌 酐84.2 mmol/L,肾 小 球 滤 过 率83 mL/(min·1.73m2),游 离 轻 链κ升 高(比 值0.384)。由于患者存在单克隆的免疫球蛋白,且患者的临床表现不能完全用椎管狭窄解释,脊柱外科请血液科会诊,考虑患者多发性骨髓瘤的可能性大,转入血液科。转科后完善了髂骨骨髓穿刺。骨髓形态学:增生活跃,浆细胞占9%。流式细胞学:浆细胞占4.0%,为异常单克隆浆细胞,表达CD138、CD38、ckappa,不表达CD34、HLA-DR、CD19、CD45、CD7、CD117、CD16、CD13、CD11b、CD27、CD28、clamda。染色体:46,XY[20]。细胞遗传学多发性骨髓瘤相关FISH检测全阴性。达不到多发性骨髓瘤的诊断标准,由于多发性骨髓瘤可能是灶性分布的,继续完善了胸骨骨髓穿刺和骨髓活检(图2)。胸骨的骨髓形态学:浆细胞占9.5%。骨髓病理:骨髓活检示浆细胞占5%~10%,需排除多发性骨髓瘤。上述结果显示患者仍达不到多发性骨髓瘤的诊断标准。为了评估全身骨破坏的情况,完善了全身的PET/CT检查,结果显示:①全身骨质多发斑片状、结节状、点状高密度影,部分病灶呈高FDG代谢(图3);纵隔、双侧肺门、双侧颈部、左侧锁骨上区、胸骨左侧多发大小不等淋巴结,部分淋巴结高FDG代谢;脾大,FDG代谢不高;双侧胸腔积液,心包积液,盆腔积液,皮下水肿;②骶骨右侧骨质内低密度灶,呈膨胀性改变,未见FDG代谢,考虑良性病变,骶管囊肿可能,建议结合临床;③双肺多发结节,未见FDG代谢,建议随访观察;肺大泡;④右肺中叶斑片状高密度影,略高FDG代谢,考虑炎性病变,建议复查;⑤前列腺增生;⑥直肠、乙状结肠条形高FDG代谢,考虑炎性病变,建议复查;⑦骨质多发FDG代谢。

图2 胸骨骨髓穿刺见双核浆细胞(400×)

图3 PET/CT检查显示腰椎椎体高FDG代谢

2 多学科讨论

王大川主任医师(脊柱外科):患者为65岁老年男性,下肢没有上神经元受损的表现,上肢Hoffman征阴性,肱二头肌、肱三头肌反射+。从临床症状来说,患者自下而上表现出下肢的麻木或者乏力,符合脊髓运动神经疾病的普遍发病规律。从体格检查来看,患者上肢出现了典型的上运动神经元受累的体征。从脊柱的MR上来看,不能单纯用退行性变来解释,后来请多学科会诊,考虑不能除外多发性骨髓瘤,所以将该患者转入血液科继续治疗。

于台飞主任医师(医学影像科):患者的脊柱CT影像显示,锥体内多发高密度结节,应该考虑斑点样骨病,老年人还应该想到骨转移瘤。此外,该患者腰椎椎体附件上也存在高密度灶,所以考虑浆细胞瘤的可能。脊柱的MR影像显示,T2为高信号,T1也为高信号,血管瘤可能性大。但是该患者T2也有斑片状的低信号,T1的骨髓信号花斑样改变,考虑是骨化、硬化类的疾病。结合患者的CT以及MR的检查结果,考虑多发性骨髓瘤、系统性轻链型淀粉样变性、POEMS综合征等浆细胞疾病。

郭守刚主任医师(神经内科):该患者的定位诊断应该考虑为神经根,定性诊断首先考虑为慢性炎性脱髓鞘性多发神经炎、代谢相关的维生素缺乏导致的神经炎,但暂不支持上述诊断。还要考虑副蛋白血症,比如骨髓瘤、POEMS综合征等,还有肿瘤相关的转移瘤引起的副肿瘤综合征导致的神经系统损害等。

苏莉莉主任医师(呼吸与危重症医学科):该患者存在双侧微量的胸腔积液,一般以漏出液为主,需要考虑肝肾功能不全导致的低蛋白血症等。但是,该患者存在骨质的异常,并且有单克隆的γ球蛋白,首先应该考虑多发性骨髓瘤、系统性轻链型淀粉样变性、POEMS综合征等浆细胞疾病。

李丽副主任医师(细胞分子遗传学与检验科):该患者存在浆细胞疾病的症状,2次骨髓穿刺都发现浆细胞比例增高,但是都没有达到多发性骨髓瘤的诊断标准。尽管多发性骨髓瘤是一个局灶性的疾病,但2次骨髓穿刺结果基本能够代表全身骨髓的情况。该患者骨髓的形态学可以看到明显的双核、多核的浆细胞,符合肿瘤性的浆细胞的形态学表现。多发性骨髓瘤流式细胞学一般表现为CD45-、CD56+、CD27-、CD28少量阳性、CD56+。该患者骨髓的流式细胞学表型符合异常浆细胞,尽管该患者CD56阴性,但可以肯定该患者存在浆细胞来源的肿瘤。

林晓燕副主任医师(病理科):根据本患者骨髓的病理结果,可能无法给出明确的病理诊断。血液系统疾病应该依赖形态学、分子生物学、免疫学、分子遗传学综合的MICM诊断。该患者的骨髓病理免疫组化和流式细胞学的表型一致,不符合经典的浆细胞疾病的表现,结合临床,诊断多发性骨髓瘤证据不足。该患者有浆细胞围绕骨小梁的聚集、异常排列,且该患者合并异常M蛋白,还是应该考虑其他浆细胞疾病。

姚树展主任医师(核医学科):该老年男性,PET/CT有全身性、多发性的密度增高的病灶,几乎没有低密度病灶,并且这些病灶并非全部FDG代谢增高,需要考虑骨转移,但是找不到原发肿瘤的病灶,并且该患者没有肿瘤指标的升高,所以不支持骨转移。多发性骨髓瘤的PET/CT表现一般为穿凿样的骨质破坏,该患者也不符合。结合患者多浆膜腔积液、多发骨的退行性变,POEMS综合征的可能性大。

党宁宁主任医师(皮肤科):根据患者的皮疹,首先考虑法布雷病,但是患者的年龄不符合。其次就是POEMS综合征。患者的多发神经病变、单克隆免疫球蛋白血症,以及皮肤的改变,支持POMES综合征。POEMS综合征的常见皮肤改变首先是色素的改变,其次是皮肤的硬化,再次就是血管瘤,以躯干四肢近端为主的血管瘤,此外,还有多毛症。该患者只有血管瘤,皮疹并不是POEMS综合征典型的皮疹表现。进行皮肤病理检查或许能够找到更多的诊断线索。

徐潮主任医师(内分泌代谢病科):参考皮肤科和影像科的意见,考虑POEMS综合征。回顾患者的胸部CT,可以看到少许的男性乳腺发育(图4),但该患者目前内分泌的表现只有乳腺发育,缺乏其他的指标,如甲状腺功能、肾上腺皮质功能、糖化血红蛋白等激素水平,可以关注该患者内分泌相关指标的改变。

图4 胸部CT显示轻度乳腺发育

3 最终诊断及治疗方案

本例最终明确诊断:POEMS综合征,腰椎椎管狭窄,锁骨骨折,右手示指挤压伤,冠状动脉粥样硬化性心脏病。同年7月15日给予RD方案化疗[来那度胺25 mg(d1-21),地塞米松20 mg(d1-2、d8-9、d15-16、d21-22)]。目前患者在门诊已经进行了2个周期的RD方案化疗。同年8月11日门诊复查,发现周围神经病变显著改善,免疫球蛋白IgG显著下降。

4 讨论

POEMS综合征是多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤变化综合征的首字母缩写[1],是不能通过单一的活检或血液检查来证实,只能通过识别一系列症状来诊断的疾病。所以,如果临床上不熟悉这个疾病,不能把上述症状结合起来统一考虑,就很有可能漏诊。并且,POEMS综合征作为一个系统性的疾病,还常伴有其他器官、系统的累及,比如肾脏[2]、肺[3]、骨[4]等。POEMS综合征是一种罕见疾病,发病率约为十万分之三,男性多见[5]。早期诊断、积极治疗才能产生良好的效果,如果没有快速准确的诊断,症状会恶化,预后很差[6]。

POEMS综合征的诊断标准几经变化[7],目前的诊断标准包括:强制标准2条(周围神经病变和M蛋白),主要标准3条(硬化性骨病、VEGF的升高和Castleman病),次要标准5条(内分泌病变,皮肤病变,浆膜腔积液,肝脾大/淋巴结大,血小板/红细胞增多,视乳头水肿)。诊断需要至少满足2条强制标准,1条主要标准和1条次要标准。本病例以周围神经病变收入院,入院后肌电图发现了脱髓鞘性多发性神经病和单克隆浆的M蛋白,因此首先怀疑多发性骨髓瘤并转入血液科。转入血液科后,经过多次检查,均不能满足多发性骨髓瘤的诊断标准(骨髓中单克隆浆细胞比例大于10%或者活检病理证实的浆细胞瘤,同时满足高钙血症、肾脏损害、贫血、骨破坏或者骨髓异常浆细胞比例超过60%、游离轻链κ/λ比值大于100或者小于0.01、MR发现的大于5 mm的骨破坏症状之一)。在PET/CT寻求全身骨病变时,发现了该病例的骨破坏改变不是骨髓瘤的穿凿样的病变,而是硬化性骨病,同时也发现了浆膜腔的积液。因此,PET/CT考虑不能除外POEMS综合征的情况。经过重新回顾,该病例满足了PEOMS诊断标准中强制标准的全部2条,满足主要标准的VEGF升高,满足次要标准的内分泌病变、浆膜腔积液等2条,符合浆细胞疾病中的POEMS综合征的诊断。

POEMS综合征症状多,因此患者的首诊科室多,需要认真识别。比如该病例的周围神经病变,最初认为是腰椎椎管狭窄压迫所致。但是腰椎CT及MR检查发现了疑似骨破坏的部位,这些不能完全用椎管狭窄的局部压迫来解释。此外,POEMS综合征的患者通常会因为下肢力量的减弱而抱怨行走困难,这作为唯一主诉,也是需要内科医师特别是神经内科医师注意的。临床上,对治疗无反应的慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病患者应怀疑POEMS综合征。

POEMS综合征参照浆细胞疾病治疗,方案由蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、伊莎佐米、卡非佐米)、免疫调节剂(来那度胺、泊马度胺)、地塞米松组成。符合移植条件的患者,最好能在获得很好的疗效后,尽快进行自体造血干细胞移植。

综上,本例患者最初因为椎管狭窄入院,发现单克隆免疫球蛋白后,怀疑多发性骨髓瘤,但是单克隆浆细胞的比例达不到多发性骨髓瘤的诊断标准,最终经多学科会诊,PET/CT检查后,确诊为POEMS综合征,给予RD方案化疗,从而取得了良好疗效。

利益冲突所有作者声明不存在利益冲突

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