维布妥昔单抗治疗淋巴瘤的研究进展

李洁 张勇 张越 张娟 周合冰

作者单位：101149 北京 首都医科大学附属北京潞河医院血液科

淋巴瘤是一类异质性血液系统恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）。在过去十年中，新型单克隆抗体、抗体-药物偶联物、小分子抑制剂和免疫疗法在包括淋巴瘤在内的多种恶性肿瘤中迅猛发展，为淋巴瘤等恶性肿瘤的治疗提供了更多选择。CD30是肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor，TNFR）超家族的105～120 kDa Ⅰ型跨膜受体，最初发现于1982年，作为Ki-1抗体的抗原结合于 HL 中的 Reed-Sternberg（RS）细胞[1-2]。CD30在10%～20%的B细胞淋巴瘤和30%的T淋巴瘤中表达，其中HL和系统性间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）是最常见的CD30阳性淋巴瘤[1-2]。其他淋巴瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma，PC-ALCL）也表达 CD30[2-3]。维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）是一种抗体-药物偶联物，是由靶向CD30的单克隆抗体Brentuximab和微管破坏剂单甲基奥瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成，BV在血液中保持稳定，但经内吞进入表达CD30的细胞后，可以释放MMAE并杀死靶细胞[4-5]。本文将针对BV在淋巴瘤中的应用进行综述。

1 BV与HL

1.1 BV在初治HL中的应用

HL的特征是炎症背景中表达CD30的Reed-Sternberg细胞。BV的疗效在一项针对45例CD30阳性淋巴瘤患者的Ⅰ期临床试验中首次发现，其中32例HL患者中 ORR 为 56%，34%（11/32）患者达 CR[6]。ECHELON-1临床试验[7]中初治Ⅲ或Ⅳ期经典HL患者随机分配接受最多6个周期的A+AVD（BV+多柔比星+长春碱+达卡巴嗪，664例）或ABVD（多柔比星+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪，670例）治疗，经过2个周期治疗后行中期PET-CT，结果小于60岁且中期PET-CT阴性患者中A+AVD组（n=512）与ABVD组（n=489）的3年PFS率分别为87.2%和81.0%，小于60岁且中期PET-CT阳性患者中A+AVD组（n=51）和ABVD组（n=5）的3年PFS率分别为69.2%和54.7%；总体A+AVD组的6年OS率高于ABVD组[93.9%（95%CI：91.6～95.5）vs89.4%（95%CI：86.6～91.7）]，2年PFS率也较ABVD组长（82.1%vs77.2%，HR=0.77，P=0.04），且A+AVD组中死亡患者绝大多数（77.8%，7/9）与中性粒细胞减少相关；此外与ABVD组相比，A+AVD组接受后续治疗（包括移植）的患者更少，报告的继发性肿瘤患者也更少（32例vs23例）。由此可见，A+AVD方案在拟治疗人群中的获益可能与疾病分期和预后危险因素无关，与ABVD方案相比，A+AVD方案在Ⅲ/Ⅳ期HL一线治疗中提供了更持久的疗效，A+AVD方案患者不论中期PET-CT状态如何均优于ABVD方案。对于＞60岁初治HL患者，一项Ⅱ期临床试验也验证了BV单药治疗的疗效，27例患者接受了中位8个周期的BV治疗，26例可评估疗效的患者ORR为92%（19例达CR，5例达PR），中位PFS为10.5个月，11例达CR患者中位PFS为11.8个月[8]。该研究还发现，相对于常规化疗，BV单药治疗骨髓抑制和肺毒性的发生率也明显降低，最常见的不良事件是感觉神经病变，其在78%（21/27）患者中出现，其中26%（7/27）的患者为3级，其次也有44%（12/27）的患者出现疲劳和恶心不良反应[8]。该研究结果也确立了BV作为老年合并症HL患者可耐受的一线治疗选择。

1.2 BV在HL中的巩固治疗

在一项关于HL患者自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）后的Ⅱ期临床试验中，BV作为102例患者移植后的巩固治疗，ORR为75%（35例达CR，41例达PR），94%（96/102）的患者肿瘤病灶缩小，34%（35/102）的患者达 CR[9]。PARK 等[10]一项关于 ABVD 方案序贯 BV巩固治疗的单臂Ⅱ期开放多中心研究中，40例患者接受2～6个周期ABVD后序贯6个周期BV，ABVD+BV治疗后，95%的可评估患者达到PET-CT阴性状态从而有效地避免放疗并获得持续缓解；在意向治疗患者群体中，3年PFS率为92%，OS率为97%。因此认为，早期序贯BV治疗可以减少放疗和常规化疗药物的使用，同时在非巨块型HL的风险分层患者中可获得良好的生存结局。但BV巩固的额外成本和额外时间能否成为减少ABVD化疗而增加PFS的理由，尚待权衡。

1.3 BV在复发/难治HL中的应用

一项Ⅱ期临床研究验证了BV作为ASCT前挽救治疗的疗效，该研究入组了37例一线化疗后复发/难治HL患者并接受BV治疗，达到CR的患者行ASCT，未达到CR的23例患者经过PET-CT评估后再次联合化疗仍有15例能完成ASCT；所有接受ASCT患者的2年PFS率为66.8%，仅接受BV治疗的患者2年PFS率为77%；ASCT后进行BV维持治疗的患者，2年PFS率和OS率分别为67.75%和87.61%，最常见的不良事件是中性粒细胞减少症（27%）和周围神经病变（21%），21.3%出现3级或4级周围神经毒性，12例患者因不良事件中止BV治疗[11]。由此证实了复发/难治HL患者亦可从BV挽救治疗及巩固维持治疗中获益，从而使患者避免使用毒性较大的化疗方案。

2 BV与外周T细胞淋巴瘤

外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas，PTCL）是一组存在异质性的侵袭性NHL，最常见的PTCL包括外周T细胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma，not otherwise specified，PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）以及间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阳性ALCL和ALK阴性ALCL。PTCL具有不同程度的CD30表达，且一线化疗的缓解率低，复发时预后不佳。

2.1 BV在PTCL中的应用

早期一项Ⅱ期临床试验评估了BV在复发CD30阳性PTCL中的作用，35例患者（包括13例AITL患者和22例PTCL-NOS患者）接受BV治疗，结果ORR为41%，疾病控制率为59%；AITL患者ORR为54%，PTCL-NOS患者ORR为33%，BV均表现出良好的耐受性，但该研究尚缺乏在其他PTCL类型中的研究结果[12]。ECHELON-2研究系统性探索了BV在初发及复发PTCL中的疗效，该研究纳入452例初治CD30阳性PTCL患者，随机分配至A+CHP组（BV+环磷酰胺+阿霉素+泼尼松）或CHOP组（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松），A+CHP组与CHOP组患者的中位PFS分别为48.2个月和20.8个月（P=0.011）；在不良事件方面，两组间发热性中性粒细胞减少和周围神经病变的发生率和严重程度均相当[13]。ECHELON-2研究随访5年，A+CHP组和CHOP组5年PFS率分别为51.4%（95%CI：42.8%～59.4%）和43.0%（95%CI：35.8%～50.0%），5年 OS率分别为 70.1%（95%CI：63.3%～75.9%）和61.0%（95%CI：54.0%～67.3%）；在复发并随后接受BV治疗的患者中，A+CHP后BV再治疗的ORR为59.0%（17/29），CHOP后接受BV再治疗的ORR为 50.0%（27/54）[14]。亚组分析中，系统性ALCL患者采用A+CHP与CHOP方案的5年PFS率分别为60.6%和48.4%；在 AITL患者中，A+CHP与CHOP方案5年PFS率分别为26.6%和48.1%；在PTCL-NOS患者中，A+CHP组5年PFS率为26.5%，CHOP组为25.7%[14]。除国际预后指数（international prognostic index，IPI）评分较低（＜2分）的ALK阳性ALCL外，PTCL均为预后较差的侵袭性肿瘤，既往在CHOP或CHOP类似治疗方案的基础上增加单一药物的研究并未显示出明显获益[15]。对于PTCL患者而言，ECHELON-2研究显示A+CHP方案可以实现更高的PFS和OS，而且不会增加毒性反应。5年的随访研究也证实了A+CHP方案在PFS和OS方面优于CHOP方案，对于复发患者BV再治疗仍然是可行的选择。但是由于ECHELON-2研究纳入患者中约75%为系统性ALCL亚型，因此A+CHP方案在其他亚型中的疗效统计学效力不足；此外，对于CD30低表达或表达缺失的患者，ECHELON-2研究尚缺乏A+CHP疗效的结果。

2.2 BV在ALCL中的应用

ALCL是PTCL的一种重要亚型，是最常见的CD30阳性NHL，约占成人所有NHL的3%，可分类为ALK阳性ALCL、ALK阴性ALCL、原发性皮肤ALCL和乳房植入物相关ALCL[16]。

在初治ALCL方面，在一项Ⅰ期临床试验中，39例初诊PTCL患者（包括32例ALCL患者，其中ALK阳性ALCL 6例，ALK阴性ALCL 26例）被随机分配接受序贯治疗或联合治疗，序贯治疗为2个周期BV后行6个周期CHOP治疗，联合治疗采用6个周期BV+CHP（环磷酰胺+阿霉素+泼尼松）；两组中所有治疗有反应的患者均接受8～10个周期BV单药维持治疗，结果显示，在ALCL患者中联合治疗的疗效优于序贯治疗，其中序贯治疗的ORR为85%（11/13），CR率为62%（8/13）；联合治疗的ORR为100%（19/19），CR率为84%（16/19）[17]。此外，由于BV+CHP的安全性优于蒽环类治疗后的巩固性干细胞移植，因此对于不能耐受干细胞移植的患者，BV治疗为可供选择的方案。

在复发/难治ALCL方面，BV早期临床试验显示，复发ALCL患者对BV的ORR为17%（7/41）[18]。在一项有关复发/难治ALCL的Ⅱ期临床研究中，58例复发/难治ALCL患者（包括16例ALK阳性患者和42例ALK阴性患者）接受BV单药治疗（每3周1次，1.8 mg/kg，最多16个周期），BV的ORR为86%（50/58），其中38例患者达CR，且CR患者的中位缓解持续时间（duration of relief，DOR）为13.2个月，4年OS率为64%；亚组分析显示ALK阴性患者（ORR为88%，CR率为52%）与ALK阳性患者（ORR为81%，CR率为69%）的ORR和CR率相当；所有反应患者的中位DOR为12.6个月[19]。该研究的5年随访结果显示所有入组患者的PFS均大于40个月，且均未达到中位OS；33例患者发生周围神经病变，91%患者在最后一次评估中周围神经病变得到了缓解或改善，这一结果为选择单药BV治疗提供了依据[20]。基于以上研究结果，未来或可进一步探索BV与其他靶向治疗结合，从而减少或消除常规化疗，并将BV纳入到毒性更小、更有效的治疗方案中。但以上研究纳入样本量仍有限，尚需开展大规模研究验证。

3 BV与皮肤T细胞淋巴瘤

BV已被评估可用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）。PC-ALCL和淋巴样丘疹瘤病（lymphoid papulomatosis，LyP）以CD30表达为特征，较常见的蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）也表达CD30，尤其是在大细胞转化的情况下。一项采用BV治疗CD30阳性MF、PC-ALCL和LyP的Ⅱ期临床试验中，所有患者均接受8个周期的BV治疗，临床症状有持续改善的患者最多可再接受8个额外周期BV治疗，结果所有患者的ORR为70%，MF患者ORR为54%，而LyP和PC-ALCL患者的ORR均高达100%[21]。该研究进一步根据CD30表达情况，将MF患者分为CD30低表达（1%～10%）组、中表达（10%～50%）组和高表达（＞50%）组，结果发现3组患者的ORR差异并不明显，分别为50%、54%和50%[21]。值得注意的是，该研究大多数患者临床分期较晚，研究中70%的总有效率反映了BV在这些侵袭性、难治性患者中的治疗潜力。此外，该研究对肿瘤微环境的探索表明BV除了靶向恶性T淋巴细胞外，还可能靶向巨噬细胞并破坏其肿瘤促进功能。这些CD30共表达的巨噬细胞可能通过相互作用促进肿瘤细胞的死亡，说明微环境在影响BV治疗疗效中可能具有潜在作用，值得进一步探索。

一项国际随机Ⅲ期临床试验[22]比较了BV与先前接受标准治疗（甲氨蝶呤或贝沙罗汀）的CD30阳性CTCL患者，主要研究终点为ORR4，即获得持续至少4个月的客观缓解患者百分比。该研究显示BV优于标准治疗，ORR4分别为56.3%（36/64）和12.5%（8/64），其他关键次要研究终点结果也支持BV优于标准治疗，包括中位PFS（16.7个月vs3.5个月）和不良反应，其中BV组41%的患者报告了3～4级不良反应，而标准治疗组47%的患者报告了3～4级不良反应，常见不良反应为周围神经病变、恶心、乏力等[22]。该研究表明在治疗复发或难治性CD30阳性CTCL方面，BV疗效优于甲氨蝶呤或贝沙罗汀。

4 BV与B细胞NHL

B细胞NHL也可表达CD30，目前也有多项临床试验探索了BV在B细胞NHL中的治疗疗效。一项基于加拿大人群的研究探讨了386例接受R-CHOP化疗的免疫功能正常的新发DLBCL患者的CD30表达特征，其中25%（95/386）的患者活检标本中有CD30阳性淋巴瘤细胞表达[23]。一项针对DLBCL的Meta分析显示CD30表达与结外受累部位少，Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期，非GCB类型，缺乏MYC和BCL2易位以及ECOG分值低相关[24]。

在初治B细胞NHL方面，一项多中心、Ⅰ/Ⅱ期研究采用6个周期的BV联合R-CHP（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+泼尼松）方案治疗31例CD30阳性B细胞NHL患者，结果均未见治疗相关死亡病例，29例可评估患者ORR为100%，86%（25/29）的患者在治疗结束时达到CR，52%（15/29）的患者治疗结束后行巩固放疗，2年PFS和OS分别为85%和100%[25]。以上研究说明BV联合R-CHP伴或不伴巩固放疗是治疗CD30阳性B细胞NHL可行的一线方案，后续值得进一步探索原发性纵隔B细胞淋巴瘤患者全身化疗后达到CR能否从巩固放疗中获益。

在复发/难治B细胞NHL方面，一项Ⅱ期临床研究[26]评估了BV单药治疗CD30阴性表达复发/难治DLBCL患者的疗效，该研究共纳入52例患者，结果ORR为31%，其中CD30表达大于1%的DLBCL患者可获得更高的ORR以及生存期，由此认为，在DLBCL中，BV抗肿瘤活性与CD30表达有关，而其他因素可能会有助于其发挥抗肿瘤活性，如微环境中的非肿瘤细胞表达可能通过旁观者效应和（或）抗肿瘤免疫作用有助于发挥BV的活性。在另一项Ⅱ期临床研究[27]中，复发/难治性CD30阳性DLBCL患者分别以BV单药或与利妥昔单抗联合使用，对48例CD30阳性DLBCL患者的中期分析显示，BV单药的ORR为44%，BV与利妥昔单抗联合的耐受性更好，ORR为46%。但是该研究中BV抗肿瘤活性与CD30表达水平无显著相关，因此BV活性与CD30表达对治疗疗效的影响尚需进一步研究验证。

5 小结

BV作为一种靶向CD30的抗体-药物偶联物是淋巴瘤治疗的一项重要进展，已显示出高反应和可控的毒性。CD30阴性淋巴瘤患者对BV也有一定反应，这可能与隐蔽的CD30表达而未能被Ber-H2表位抗体检测到有关。BV在不同血液系统肿瘤中的治疗地位、药物联用方案以及药物不良反应等问题值得进一步研究；此外，新型CD30抗体-药物偶联物如抗CD30-LDM、抗CD30-MCC-DM1等新药的开发也有望为淋巴瘤患者提供更多的治疗选择。