原发于卵巢的弥漫大B细胞淋巴瘤4例及文献复习

张雪芳 刁小莉 王淑珍

作者单位：100020 北京 首都医科大学附属北京朝阳医院1妇产科，2病理科

近年来，尽管淋巴瘤累及生殖道的报道越来越多，但以卵巢肿块为首发表现的淋巴瘤非常罕见，原发性卵巢淋巴瘤（primary ovarian lymphoma，POL）仅占所有非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）病例的0.5%，占所有卵巢肿瘤的1.5%[1]。一项女性生殖道原发性淋巴瘤（primary lymphoma of the female genital tract，PLFGT）队列研究结果显示，POL占所有PLFGT病例的37.0%[2]，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常见的POL类型[3]。但是由于原发性卵巢弥漫大B细胞淋巴瘤（primary ovarian diffuse large B-cell lymphoma，PODLBCL）病例罕见，其临床特点及预后并不清楚[4]，在诊断上易被误诊为卵巢上皮来源的恶性肿瘤从而采取肿瘤减灭的手术治疗方式，对年轻女性会造成不可挽救的丧失生育功能的遗憾。目前PODLBCL趋向采用手术结合化疗、单克隆抗体治疗等综合治疗，但尚无公认的标准方案。本文通过分析经本院诊断和治疗的4例PODLBCL患者的临床病理特征及其预后，同时复习相关文献，以期提高对该病的认识水平，改善其治疗效果。

1 资料与方法

1.1 病例资料

收集首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科于2003年1月至2021年1月收治的4例PODLBCL患者的临床病理资料，所有患者根据术后病理检查结果并按照WHO（2008）造血和淋巴组织肿瘤分类标准确诊为PODLBCL。临床资料包括Ann Arbor临床分期、肿瘤大小、国际预后指数（international prognostic index，IPI）、肿瘤侵及单双侧卵巢情况、术前CA125和乳酸脱氢酶（LDH）水平、治疗措施及预后情况。Ann Arbor分期[5]：一侧卵巢病变者为ⅠE期，一侧卵巢病变同时伴有同侧一个区域淋巴结转移者为ⅡE期；弥漫性侵犯双侧卵巢，或在腹水中找到瘤细胞，同时伴有或不伴有淋巴结侵犯为ⅣE期。另外，各期按有无全身症状分为A、B两组，其中无症状者为A组，有症状者为B组。全身症状包括3个方面：⑴无原因发热38℃以上，连续3 d以上；⑵盗汗；⑶6个月内无原因的体质量下降＞10%。

1.2 免疫组化检测

所有患者的手术切除标本均经4%甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，切片和HE染色。每例均行病理形态学观察、分型以及免疫组化染色检查：在形态学诊断基础上，应用B细胞标记CD20，以及CD3、CDl0、CD79a、LCA、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67、MuM-l等抗体的免疫组化染色。所有抗体均购自北京中杉金桥公司。免疫组化染色采用EnVsion两步法，以TBS替代第一抗体作为空白对照，以正常淋巴结为阳性对照。其中CD20、CDl0、LCA、CD79a定位于细胞膜，Bcl-6、MuM-l、Ki-67定位于细胞核，Bcl-2定位于细胞浆，CD3定位于细胞浆及细胞膜，阳性细胞表现为在相应部位出现棕褐色或棕黄色颗粒。按照WHO（2008）造血和淋巴组织肿瘤分类标准进行诊断，所有结果由2名高年资病理医师共同判读。

2 结果

2.1 临床特征

4例PODLBCL患者，均无基础疾病；就诊时临床表现为腹痛2例，盆腔包块1例，尿频1例；伴有B症状（发热、盗汗、体重减轻）2例；双侧卵巢肿瘤2例，单侧卵巢肿瘤（均为右侧卵巢）2例；肿瘤直径＞10 cm 2例。4例患者的一般临床资料见表1。

表1 4例PODLBCL患者的临床病理资料Tab.1 Clinical and pathological data of 4 patients with PODLBCL

2.2 影像学及实验室检查

4例患者术前盆腔超声、腹部CT或盆腔MRI均可见盆腔实质性肿块。其中病例2腹部CT显示盆腹腔巨大肿物（图1）。实验室检查中3例患者CA125和LDH表达明显升高，1例相关资料缺失。所有患者术后行骨髓穿刺均未见异常。全身CT或PET-CT未见其他部位病灶。

图1 腹部CT检查结果Fig.1 Abdominal CT results

2.3 病理学特征

4例患者均术后病理确诊为PODLBCL。肿瘤直径5～32 cm，切面呈鱼肉样，质软，边界不清。镜下结构显示卵巢结构呈不同程度破坏，相对单一形态的、体积较大的淋巴细胞弥漫性浸润。细胞质中等量，常嗜碱性，细胞核呈圆形或卵圆形，染色质边集，有单个或多个核仁；核分裂象多见；可见片状凝固性坏死（图2A～B）。所有患者B细胞标记CD20均呈阳性（图2C～D）、T细胞标记CD3均呈阴性，白细胞共同抗原LCA阳性3例，CD10阳性1例，Bcl-6和Bcl-2阳性3例，MuM-1阳性2例，2例Ki-67阳性率达90%（图2E～F）。

图2 免疫组化染色Fig.2 Immunohistochemical staining

2.4 治疗及随访

4例患者完善检查后均行不同程度的手术治疗，其中接受开腹肿瘤减灭术2例，全子宫双附件切除1例，仅切除患侧附件1例。病例3首先采用Mini腹腔镜探查及活检，术中快速冰冻病理结果为恶性后行开腹肿瘤减灭术。3例患者术后接受6～8个疗程的R-CHOP方案（环磷酰胺750 mg/m2，d1；长春新碱1.4 mg/m2，d1；多柔比星50 mg/m2，d1；强的松50 mg/m2，d1～5；利妥昔单抗375 mg/m2，d0）治疗，每3周为1个疗程；病例1给予甲氨蝶呤15 mg鞘内注射预防中枢神经系统复发。所有患者转入血液科定期随访，随访时间为2～238个月，随访截至2022年10月，其中存活3例，随访前1～2个月经影像学评估无复发迹象，均为无瘤生存；1例患者（病例3）接受开腹肿瘤减灭术后因无法耐受未接受化疗，明确诊断2个月后死亡。

3 讨论

来源于卵巢的淋巴瘤非常罕见，目前仍难以区分原发性和继发性卵巢淋巴瘤，但明确原发于卵巢对其后续治疗至关重要。1976年，FOX等提出POL诊断标准[6]：⑴淋巴瘤应局限于卵巢，充分检查未发现其他部位淋巴瘤，但如果淋巴瘤已经扩散至邻近的淋巴结或直接侵入邻近组织，仍可认为是原发性淋巴瘤；⑵外周血和骨髓不应含有任何异常肿瘤细胞；⑶如果在远离卵巢的部位观察到淋巴瘤病灶，在出现卵巢和卵巢外病变之间至少相隔几个月。本组4例患者均根据上述标准确诊为POL，之后进一步根据免疫组化染色结果确诊为DLBCL。

POL常见的临床表现包括B症状、腹痛、腹水和盆腔肿块。然而，不同于全身性淋巴瘤，并非所有POL都会表现B症状[4]。既往研究提示POL常表现为双侧均匀肿物，直径超过5 cm[3]。笔者经文献检索共收集到24例PODLBCL患者的临床病理资料[3，7-21]，发现25%（6/24）的患者为双侧卵巢肿瘤，61.1%（11/18）的单侧肿瘤发生在左侧卵巢，而本组4例中2例单侧肿瘤均发生在右侧卵巢。此外，在诊断时该类患者通常在影像学上未观察到并发淋巴结或肝脾肿大，但常见肿块压迫泌尿系统[11]。既往文献显示POL的临床和影像学表现往往是非特异性的，难以与常见的卵巢上皮来源恶性肿瘤区分[22-24]。笔者经文献复习分析发现在24例PODLBCL患者中，33.3%（8/24）有B症状[10，12-14，17-19]，33.3%（8/24）出现腹水[3，9-10，13，20]，肿瘤直径＞10cm的患者占54.2%（13/24）[7-8，10-15，18]，CA125[9-11，13，16-18，20]和血清LDH[7，9-10，12-13，17-18，20]水平大多有不同程度升高，其中CA125水平最高达2448U/mL[10]，LDH水平最高达2 450 U/L[12]。以上研究结果提示，对于影像学检查提示附件区肿物＞10 cm，血清LDH水平远高于正常水平，伴有淋巴瘤常见的B症状，且不伴卵巢上皮性恶性肿瘤中常见的腹水者，术前需考虑POL的可能性。在诊断方面，目前文献报道的POL病例大多是通过术后病理检查明确诊断，仅有少数病例通过细针抽吸细胞学诊断[25]，因为细针抽吸卵巢肿物有导致肿瘤破裂种植转移的风险，若为其他常见的卵巢恶性肿瘤也可能导致医源性的肿瘤期别升级。文献复习中发现24例患者均通过术后病理检查诊断为PODLBCL。本组中病例3采用了Mini腹腔镜的探查方式进行活检，术中所用穿刺器孔径仅为3～5 mm，小于常规直径5～10 mm腹腔镜，因此可以在微创情况下对大网膜、盆腹壁等实性肿瘤病灶进行活检且降低种植转移风险。在Mini腹腔镜的基础上，若能提高术中冰冻病理对DLBCL的诊断率，则有可能使许多患者免于肿瘤切除手术。

POL最常见的组织学类型是DLBCL，大多数研究者认为其预后良好[4，12]。CD20、PAX5、CD79a属于B细胞分化抗原，已被认为是良好的B细胞标志物。CD3属于T细胞抗原。本组4例患者和文献复习病例 100%（17/17）[3，9-10，12-18，21]中 CD20 均呈阳性，CD3（10/10）[3，9，13-14，16-17]均为阴性，白细胞共同抗原LCA[3，9-10，12-14，16]大多呈阳性。DLBCL具有异质性，根据免疫组化CD10、Bcl-6和MuM-1的表达模式可将DLBCL分为生发中心B细胞样淋巴瘤（generation center B-cell，GCB）型 DLBCL 和非 GCB 型 DLBCL。GCB型DLBCL表现为CD10和（或）Bcl-6阳性而MuM-1阴性，非GCB型DLBCL表现为CD10阴性而MuM-1阳性[26]。同时有MYC重排和Bcl-2和（或）Bcl-6表达的B细胞淋巴瘤称为双打击B细胞淋巴瘤，预后较差[24，27]。令人遗憾的是，本组 4 例患者均未进行MYC基因状态检测。本组中1例CD10呈阳性，3例Bcl-6和Bcl-2呈阳性，2例MuM-1呈阳性。文献复习中 50%（1/2）CD10 阳性[13，15]，85.7%（6/7）Bcl-2 阳性[13，15，17，21]，80.0%（4/5）Bcl-6 阳性[15，17，21]，同样所有病例均未进行MuM-1检测。以上结果说明仅通过检测免疫组化指标仍无法完全区分GCB型和非GCB型，两者有相互交叉的部分，可进一步应用PCR技术检测基因为分型提供依据。若术前活检病理可疑DLBCL，建议行CD20、LCA免疫组化染色进行鉴别。

CA125是上皮性卵巢癌表达的一种糖蛋白，广泛用于卵巢癌监测。ZIDAN等[28]发现43%的低级别NHL患者和46%的侵袭性NHL患者CA125水平升高且与较差生存结局相关。SUN等[26]也发现类似现象。本组4例患者也显示CA125表达水平最高的病例3预后最差。但总体上，随着病情缓解，CA125水平降至正常，因此认为CA125可作为肿瘤随访的重要指标。但在文献复习中，死亡的2例患者CA125水平并非最高，分别为220 U/mL和541 U/mL[13]，考虑其较差的预后可能与未能接受化疗相关。IPI是NHL患者一个有价值的预后指标。IPI通过Ann Arbor系统评估5个风险参数，包括年龄、结外淋巴结数量、美国东部合作肿瘤组（ECOG）的表现状态、血清LDH水平和分期，其中高危亚组（具有4或5个危险因素）与较低的5年总生存率相关[29]。本组病例3的IPI评分为4分归入高危组，确诊后仅存活2个月；病例1和病例2均为2分，随访至今无复发征象，预后较好；病例4由于LDH数据缺失未能评分。随着利妥昔单抗的出现，有学者利用从美国国家综合癌症网络（NCCN）数据库收集的数据建立了NCCN-IPI修正指数[30]。NCCN-IPI采用了细化的年龄分类和标准化的LDH水平，能更好地捕捉相关的死亡风险。NCCN-IPI在鉴别低危（0～3分）、高危（≥4分）亚组方面优于IP[31-32]。本组采用NCCN-IPI评分显示病例1和病例2均为4分，预后良好；而病例3为6分，预后最差；病例4由于LDH数据缺失未进行评分，这说明NCCN-IPI评分对PODLBCL患者也具有预后预测价值。目前关于DLBCL预后的研究更加细化，最新研究显示，DLBCL组织中CD163和肿瘤相关巨噬细胞高浸润水平也是患者预后的独立危险因素[33]，值得在以后研究中进一步探索。

R-CHOP/CHOP方案是NHL的标准治疗方案。利妥昔单抗是一种抗CD20的单克隆抗体，在CD20阳性B细胞淋巴瘤（包括结外淋巴瘤）治疗中发挥着重要作用[34]。尤其对于希望保持生育能力的患者，利妥昔单抗可能是更好的选择[16]。SIGNORELLI等[35]提出PLFGT患者在早期阶段可以尝试单纯化疗的保守治疗。既往研究显示手术治疗与结果改善无关，根治性手术可以避免[2，36]。本组病例2为30岁的年轻患者但接受了全子宫和双附件切除，文献复习中也有3例年龄小于30岁的患者进行了单侧或双侧附件切除[7，9，12]，且以上 4 例患者术后均接受了 R-CHOP 方案，预后良好。本组病例2患者随访至2022年10月，无瘤存活61个月，文献中3例截至文献中随访时间，均无瘤生存，生存期为6～30个月。但是，如果以上病例术前能明确诊断PODLBCL，利用化疗联合利妥昔单抗有可能使之避免手术而保留生育能力。中枢神经系统 IPI（central nerve system-international prognostic index，CNS-IPI）是一种常用的预测中枢累及的风险模型[37]。本组病例1经CNS-IPI评为高危后给予甲氨蝶呤15 mg鞘内注射预防中枢神经系统复发，经随访88个月无中枢神经系统复发。KANSARA等[38]也支持使用高剂量甲氨蝶呤预防DLBCL中枢神经系统复发，因为甲氨蝶呤可以穿透所有中枢神经系统屏障。因此，建议按照CNS-IPI评分针对高危患者进行甲氨蝶呤治疗以预防中枢神经系统复发。

综上所述，PODLBCL是罕见的DLBCL，卵巢DLBCL与卵巢上皮性恶性肿瘤在临床表现上难以区分，目前主要依靠术后病理确诊。PODLBCL患者预后较好，化疗联合单克隆抗体治疗可作为一线治疗方案，术前早期诊断可避免手术切除肿瘤。此外，对于术前考虑POL可能性的患者，Mini腹腔镜下活检取得病理，同时提高术中快速冰冻病理诊断DLBCL的准确率可能是做出早期诊断的一种方式，值得深入研究。