乳腺癌患者骨质疏松非药物干预的最佳证据总结

马静宜 董雪凡 田建丽 李阳 史丽民

作者单位：067000 河北 1承德医学院护理学院；2承德医学院附属医院乳腺外科

2020年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）国际癌症研究机构发布的数据显示，全球乳腺癌新发病例高达226万例，成为全球第一大癌[1]。随着疾病的早期发现及精准治疗，乳腺癌患者的整体生存率有所改善，生存期大幅延长，幸存者数量迅速增加[2]。乳腺癌患者接受抗肿瘤治疗后发生的骨丢失为常见的长期不良反应之一[3]，研究[4]显示，骨质疏松将加剧患者的骨折风险，发生髋部骨折后1年内，约20%的患者会出现严重并发症而导致死亡。随着骨健康管理受到越来越多的关注[5]，研究者发现尽早识别乳腺癌患者骨质疏松的临床危险因素并加以预防及管理是关键。目前通过活动锻炼、增加日晒、戒烟限酒等方式对骨质疏松的乳腺癌患者进行干预已得到该领域专家肯定和推荐[3]，但尚缺乏具体、系统、全面的非药物干预策略。本研究以循证规范为基础，汇总乳腺癌患者骨质疏松非药物干预的最佳证据，以期为乳腺癌患者骨健康管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 确立问题

采用 PIPOST[6]模式分析循证问题。⑴P（population：证据应用的目标人群）：乳腺癌骨质疏松患者；⑵I（intervention：干预或暴露因素）：非药物干预相关措施；⑶P（professional：应用证据的人员）：医护人员、患者及家属；⑷O（outcome：结局）：骨折发生率或发生风险；⑸S（setting：证据应用场所）：医院或家庭；⑹T（type of evidence：证据类型）：临床决策、指南、专家共识、系统评价。

1.2 检索策略

根据证据资源“6S”模型，检索 UpToDate、BMJ、JBI、国际指南协作网（Guidelines International Network，GIN）、英国国家卫生与临床优化研究所（National institute for Health and Care Excellence，NICE）、英国国家骨质疏松指南组（National Osteoporosis Guideline Group，NOGG）、苏格兰校际指南网（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、美国物理治疗协会（American Physical Therapy Association，APTA）、欧洲女性与男性更年期协会（European Menopause and Andropause Society，EMAS）、Cochrane、PubMed、医 脉通、中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、万方医学网等网站与数据库。以“乳腺癌/乳癌/骨质疏松/骨质疏松症/非药物干预/戒烟/运动/锻炼/钙剂/维生素”为中文检索词；以“breast cancer/breast carcinoma/osteoporosis/bone loss/aromatherapy/quit smoking/exercise/training/calcium/vitamin”为英文检索词，关键词可根据数据库特点调整。检索时间限定为2017年1月1日至2022年11月8日。

1.3 文献纳入和排除标准

纳入标准：⑴研究对象为乳腺癌骨质疏松患者；⑵文献研究内容涉及乳腺癌患者骨质疏松非药物干预相关证据，如饮食指导、运动锻炼、戒烟限酒等；⑶文献类型为公开发表的临床决策、指南、专家共识、系统评价等；⑷语言仅限于中文和英文。排除标准：⑴信息不全或重复发表的文献；⑵年代久远或不能获取全文的文献；⑶原始研究；⑷翻译版本。

1.4 文献质量评价

由2名研究人员（均为硕士研究生）独立对文献进行质量评价，当意见发生分歧时，由第3名研究员进行文献质量评价。文献质量评价工具：指南采用临床指南研究与评价系统Ⅱ（appraisal of guidelines for research and evaluation instrument Ⅱ，AGREE Ⅱ）[7]进行质量评价。AGREE Ⅱ包括6个维度、23个条目以及附加2个指南整体评价条目，每个条目评分按1～7分进行评价（1分表示“很不同意”，7分表示“很同意”）。当指南各维度得分均≥60%，为A级推荐；当3个及以上维度得分≥30%，但存在＜60%的维度，为B级推荐；当3个及以上维度得分＜30%为C级推荐。专家共识采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心专家共识评价标准（2016版）进行评价，共6个评价项目，评价结果为“是”“否”“不清楚”“不适用”[8]。系统评价采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心系统评价的质量评价工具（2016版）进行评价，共11个评价项目，评价结果为“是”“否”“不清楚”“不适用”[8]。临床决策溯源到相关的原始证据再依据证据的文献类型进行质量评价。

1.5 证据分级及推荐标准

采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心证据预分级及推荐级别系统（2014版）对汇总的证据进行分级，依据文献设计类型将证据由高到低分为1～5级[9]。对于同一条证据不同来源的不同评价，选择最高证据，若证据等级不清楚则追溯原始文献。

2 结果

2.1 文献检索结果

经检索初步获得文献446篇，剔除重复文献及阅读题目、摘要和全文后不符合要求的文献，最后共纳入文献14篇，包括临床决策4篇[10-13]，指南4篇[14-17]，专家共识5篇[3，18-21]，系统评价1篇[22]。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 The process of literatures screening

表1 纳入文献的基本特征（n=14）Tab.1 General information of the included literatures(n=14)

2.2 文献质量评价结果

2.2.1 临床指南 共纳入4篇指南[14-17]，经质量评价其中1篇指南[17]除“应用性”维度标准化百分比为37.5%，其余评价项目得分均≥60%，评价为B级推荐。剩余 3篇指南[14-16]在“范围和目的”“参与人员”“制定的严谨性”“清晰性”“应用性”“编辑的独立性”6个维度得分均＞60%，评价为A级推荐。4篇指南研究设计完整，证据质量较高，准予纳入。

2.2.2 专家共识 共纳入5篇专家共识[3，18-21]，经质量评价其中 3 篇专家共识[3，18，21]除第 6 项评价项目“所提出的观点与以往文献是否有不一致的地方”结果为“不清楚”外，其余评价项目均为“是”。剩余2篇专家共识[19-20]除第6项评价项目“所提出的观点与以往文献是否有不一致的地方”结果为“否”外，其余评价项目均为“是”。5篇文献研究设计完整，证据质量较高，准予纳入。

2.2.3 系统评价 纳入1篇系统评价[22]，除第1项评价项目“是否提供了前期设计方案”结果为“否”、第11项评价项目“是否说明了相关的利益冲突”结果为“不清楚”外，其余评价项目均为“是”，证据质量较高，准予纳入。

2.2.4 临床决策 共纳入4篇临床决策[10-13]，均来源于UpToDate，证据质量高，直接纳入。

2.3 证据汇总及评价

经文献筛选及评价后，对所有纳入的文献进行证据提取和分级，最终围绕筛查与评估、非药物干预措施及注意事项3个维度汇总了25条最佳证据，见表2。

表2 乳腺癌患者骨质疏松非药物干预的证据总结Tab.2 Evidence summary of non-drug management of osteoporosis in breast cancer patients

3 讨论

3.1 尽早开展乳腺癌患者骨质疏松的筛查与评估，有助于预防和降低脆性骨折风险

影响乳腺癌患者发生骨质疏松的因素及机制错综复杂，医务人员尽早识别骨质疏松的临床危险因素并加以预防及干预是关键。本研究证据建议将询问病史、体格检查、用药回顾作为乳腺癌患者骨质疏松的初筛项目[11]，考虑到超过90%的髋部骨折由跌倒直接引发，因此使用评估工具进行跌倒风险评估也具有必要性[15]。骨密度（bone mineral density，BMD）的动态监测是临床诊断骨质疏松的主要方式，而国外研究[15]发现，多数医师尚未将乳腺癌患者接受癌症治疗后监测BMD作为常规检查，这可能会影响骨质疏松的早期诊断及治疗，因此建议双能X线吸收测定法（dualenergy X-ray absorptiometry，DXA）检测应至少检查髋关节和腰椎部位，监测时机则应从乳腺癌患者准备接受芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）治疗前即开始[3，10-11，14，18，21-22]。此外，乳腺癌患者临床危险因素及BMD的评估时间与T值指标相关，证据指出T值＞-2.0且无其他危险因素可每隔1～2年进行评估，而T值＜-2.0则需要每年评估[14]。在临床实践中，应适当鼓励有条件的乳腺癌患者进行骨质疏松筛查项目的测量，以及时、准确地评估是否发生骨质疏松及其程度，但也需要考虑临床情景及个体差异，分析促进因素和阻碍因素等作出临床决策。

3.2 合理搭配营养膳食及适度活动锻炼一定程度上可防治骨丢失

钙剂和维生素D是乳腺癌患者治疗骨质疏松的基础，WEAVER等[23]研究表明，摄入足量的钙和维生素D可降低15%的骨折发生风险，与药物联合治疗可达到增加BMD、减少跌倒的效果。本研究证据提倡食用酸奶、奶油干酪、发酵乳、牛奶和补充剂等达到每日钙需求量（1 200 mg/d）[3，11-13，19]，维生素D的每日摄取量应在800 U，如乳腺癌患者存在吸收不良或其他特殊情况导致维生素D代谢加速时，则需要摄入更高剂量[3，13，19]。但是，含维生素A丰富的动物肝脏应减少摄入的证据需审慎应用。BARKER等[24]研究发现，维生素A中的血清视黄醇升高可预测BMD变化，但尚未发现明确关联。此外，指南建议乳腺癌患者摄入富含维生素B的食物，这有助于防治骨折，而高咖啡含量会加剧骨折风险，应限制饮用[17]。活动锻炼被广泛推荐应用于防治骨质疏松，但是不同的运动类型、强度、时间及频率为BMD带来获益的程度有所差异，而且要特别注意防治跌倒和身体撞击。有研究[3]显示，中等负重的规律锻炼可正向影响BMD，本研究证据建议也提出乳腺癌患者可根据不同骨骼部位选择运动方式，如锻炼股骨颈应选择慢跑、爬楼梯、散步、健美操等；锻炼髋部应选择单腿站立；锻炼腰椎应选择步行、太极拳等[13，16-17，22]。而运动强度、时间及频率的制定应考虑乳腺癌患者骨质疏松的程度，建议每周至少进行3次，每次不少于30 min中等强度的运动[13-14]。关于饮食及运动干预，尽管单独饮食或运动干预不能从根本上解决乳腺癌患者骨质疏松的发生发展进程，但在临床工作中，建议医护人员应对乳腺癌骨质疏松患者进行这两方面更为细致的健康教育，以增强乳腺癌患者肿瘤治疗的耐受性、优化治疗效果、改善生活质量及疾病预后[25]。此外，还要考虑个人需求及活动能力，针对性地定制最佳的饮食及锻炼方案，便于乳腺癌患者长期坚持以达到防治骨质疏松的积极效果。

3.3 生活习惯的修正及注意事项

良好生活习惯的养成以及生活方式的改善将有益于乳腺癌患者骨质疏松的防治，DIANA等[26]研究显示，吸烟会加速骨丢失，使骨质疏松症的发生风险增高，相反戒烟后其风险会下降，此外饮酒也会对BMD产生负性影响。因此，本研究证据强烈建议乳腺癌患者戒烟并限制酒精摄入[3，11-13，15，22]。尽管户外活动对改善乳腺癌患者骨质疏松的作用有限，但在安全情况下，建议患者选择阳光充足的时机做好防晒措施进行日光浴[14]。此外，专家共识提出乳腺癌患者在抗肿瘤治疗的同时应将骨质疏松的防治辅助贯穿全程，特别是基线骨折风险高的患者需要延长持续时间[21]。下颌骨坏死为乳腺癌患者骨改良药物治疗中罕见的不良反应，但仍有发生。本研究证据总结中，指南建议对患者进行口腔卫生指导，使患者关注口腔健康[14]。提示医护人员在临床实际工作中要及时告知患者骨质疏松药物治疗，一方面能起到干预促进的效果，另一方面也要监测其毒副作用，且不断在反馈中进行非药物干预，以保证患者治疗效果的最优化，并预防或减轻患者的疼痛体验，提高生活质量结局。

4 小结

本研究严格遵照循证方法对乳腺癌患者骨质疏松非药物干预的最佳证据进行总结，最终围绕筛查与评估、非药物干预措施及注意事项3个维度汇总25条证据，为医护人员规范防治乳腺癌患者骨质疏松问题提供了循证依据。但本研究纳入英文文献居多，医护人员在证据转化及临床应用时，应具有有效性、可行性、适宜性和临床意义的证据，以拟订乳腺癌患者骨质疏松本土化管理策略。此外，未来仍需继续开展乳腺癌患者骨质疏松非药物干预相关领域的高质量原始研究，为制订行业标准指标提供科学依据。