帕金森病异动症的影响因素及其相关机制的研究

董露露 王璐璐 陈景红 王天俊

1 河北北方学院，张家口，075000，中国

2 华北理工大学，唐山，063210，中国

3 河北省人民医院神经内科，石家庄，050051，中国

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种较常发生于中老年的神经系统退行性疾病，临床主要以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态障碍为表现。关于目前治疗，左旋多巴一向被看成是治疗PD 的“金标准”，但经过“蜜月期”后，大约有40%的病人会发生PD 异动症（levodopa-induced dyskinesias，LID）［1］。目前有关LID 的主要影响因素及发生机制说法不尽相同，可能与左旋多巴的药代动力学、起病年龄、性别等因素相关。LID 的出现严重制约着对PD 患者药物治疗的有效性，本综述主要总结LID 的影响因素及其相关机制，希望通过降低LID 风险、推迟LID 的发生，以改善患者生活质量。

1 流行病学

目前，国内外关于PD 运动并发症的流行病学发现：西太平洋地区发病率低于其他地区，日本病程5 年的PD 患者有84%出现了LID。关于901 例中国PD患者的研究发现，病程4～6 年的PD 患者LID 患病率为6.2%，病程大于11 年的PD 患者，LID 患病率仅为18.1%［2］，显著低于美国和日本。同样，中国的前瞻性调查研究（n=1 558）显示，病程25～50 年的PD 患者LID 患病率为13.1%［3］。这些调查大多位于中国经济发展较快的南方地区，在经济发展相对落后的地区，缺乏这样的流行病学统计。故造成这种差异的原因可能与地区不同相关。

2 LID 产生机制

LID 通常在首次左旋多巴治疗后5 至10 年内出现。在PD 患者中，LID 的病因可归因于药理作用、遗传因素及多巴胺受体的代谢［4］。Chiara 等［5］检测到两个外显子变体，即rs2233019MAD2L2和rs35350783 inMAP7与LID 发作时间相关。正如在突触核蛋白病小鼠模型中观察到的，DNA 修复系统包括多巴胺能系统紊乱、线粒体功能障碍和α-突触核蛋白应激均可引起PD 典型临床表现，其中累及多巴胺能系统紊乱的相关变化，可能促使LID 的发生。

众所周知，多巴胺（dopamine，DA）和乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）纹状体系统是相互拮抗的，二者之间的失衡或异常信号可能会影响基底神经节的活动和运动功能，致使PD 和LID 的发生。胆碱能中间神经元（cholinergic interneurons，ChIs）利用固有的谷氨酸、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和DA 受体整合了大量的神经递质信号，并将适当的信号传递到附近的毒蕈碱和烟碱乙酰胆碱受体上，从而产生运动。在PD 中，严重的DA 消耗导致ChIs 活性异常升高，从而加强纹状体信号传导而减弱正常运动。ChIs 的激活已被证明与LID 的表达呈正相关，特异性的阻碍ChIs 传导会减弱50% PD 小鼠中LID 的发展［6］。

故ChIs 在PD 和LID 中发挥重要作用，调节ChIs可能是治疗PD 和LID 可行的治疗选择。其中简单且可取的方法为靶向ChI-R，以减弱或增强纹状体的ACh水平。对于PD 患者，ACh 增加会加重PD 运动障碍。因此，靶向ChIs 上的抑制性D2-R、M2样ACh-R 或其他抑制性受体与激动剂结合可能是降低纹状体ACh 水平的可行策略。未来的研究可通过阐明ChIs 与纹状体中其他中间神经元之间的相互作用，以及这种通信和随后的信号传导在PD 和LID 中的影响，从而更好地理解ChIs 活性在PD 和LID 中的作用。

3 主要影响因素

3.1 左旋多巴剂量

临床前研究表明，大鼠服用左旋多巴后，细胞外多巴胺水平升高，提示多巴胺突触水平的改变在LID 的发生中起关键作用［7］。多巴胺能系统是LID 发生和发展的关键因素。随疾病进展，黑质致密部多巴胺能神经元丢失，突触前膜可间歇性释放多巴胺，逐渐形成对突触后膜脉冲样刺激［8］。这种非生理性的刺激引起纹状体可塑性和突触间信号通路改变，致使皮质-基底神经节-丘脑皮质环路内大量神经生化紊乱，输出通路失常，导致LID 的发生。其中补充外源性左旋多巴和黑质纹状体退行性改变是多巴胺受体脉冲样刺激的基础［9］。Pinna［10］及Tian［11］的研究也证明这一机制。此外，由于引起血浆多巴胺水平波动的主要原因为左旋多巴的半衰期较短，由此产生了对纹状体多巴胺受体的非生理性脉冲样刺激［12］，使多巴胺受体功能发生改变。由于黑质纹状体突触前膜多巴胺能神经元失去神经支配，多巴胺受体出现脱敏反应和受体下降导致出现LID［13］。

Elldopa 研究报道左旋多巴剂量是发生LID 的危险因素之一［14］，该试验中患者随机接受低剂量（150 mg·d-1）、中剂量（300 mg·d-1）、高剂量（600 mg·d-1）的左旋多巴或安慰剂治疗，中等剂量治疗组患者LID发生率为2.3%，而高剂量组发生率为16.5%，且随治疗时间增长，LID 发生率明显上升。另有研究发现，左旋多巴治疗5 年以上，大约有50%的PD 患者出现LID，左旋多巴治疗5～10 年大约50%～90%会出现LID，而当疗程超过15 年后，出现LID 的患者已高达70%［15］。另外，在2013 年的STRIDE-PD2 研究中报道，左旋多巴剂量在PD 治疗过程中存在400 mg 的阈值，超过这个阙值，LID 的发生率就会明显增加［16］。

3.2 血清素能水平

血清素能又称5-羟色胺能（5-HT），其完整性是LID 发展的关键因素，因为血清素能受体激动剂可调节血清素能活性从而改善LID［17］。在病程早期，完整的5-HT 能神经元参与外源性左旋多巴向多巴胺的转化、储存和释放［18］，产生的多巴胺作为一种假神经递质与血清素共同储存在血清素能终末，并通过共同传递过程共同释放。然而，多巴胺能神经元如多巴胺转运体和多巴胺受体缺乏自动调节血清素能神经元中的抑制性受体，导致纹状体中多巴胺的异常释放，从而出现LID［19］。

另外，血清素能末端也能合成并释放多巴胺，但缺乏自我调节反馈机制［20］。在PD 晚期，当纹状体多巴胺能神经元显著退化时，血清素末端释放的递质可能会使多巴胺水平紊乱，导致LID 的发生［21］。研究表明［21］，用5-HT1A和5-HT1B激动剂阻止纹状体5-HT 传入或阻断5-HT 能传递可改善PD 动物模型中的LID。在6-羟多巴胺（6-hydroxydopamine hydrobromide，6-OHDA）受损的大鼠中，纹状体多巴胺和5-HT 水平与LID 的严重程度相关［22］。这些实验结果支持5-HT 能系统在LID 发展中的作用。

Lindenbach 等［23］发现有效的5-HT1A-R 激动剂在治疗PD 患者的LID 时效果欠佳，因为它们以引起5-HT综合征为代价改善了LID。Huot 等［24］证明选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）类，如西酞普兰，可同时降低LID 和维持左旋多巴疗效。西酞普兰通过氟西汀介导的机制改善了LID。与丁螺环酮相比，西酞普兰不会引起显著的5-HT 综合征。Fidalgo 等［25］证明，在偏侧PD 大鼠中，西酞普兰的急性和慢性给药均对LID 产生了近乎完全的抑制作用。发现包括西酞普兰在内的SSRIs 增加了5-HT 能神经元的突触浓度，从而刺激了5-HT 自身受体并调节了LID。

3.3 其他

另外，众多研究表明，发病年龄越早［26］、女性［27］、症状较重者［28］、UPDRSIII 评分［29］越高均与LID 的发生呈正相关，而震颤亚组［30］与LID 的发生呈负相关关系。

4 防治

金刚烷胺是一种非选择性低亲和力非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体拮抗剂，目前是LID 治疗的金标准。Snow 等［31］试验显示，金刚烷胺每次100 mg，每日二次，可显著降低24%的LID 总分，并可缩短LID 持续时间。另外一项调查显示［32］，与服用安慰剂的患者相比，服用金刚烷胺的LID 患者在停用该药约一周内病情迅速恶化。一项随机、双盲试验表明，金刚烷胺能够在短时间内减轻LID 的严重程度和持续时间（2～4 周），但给药8 个月后，金刚烷胺就可能失效，因此不能被视为运动障碍的长期解决方案［33］。

谷氨酸是基底节区主要的兴奋性神经递质，通过致离子型谷氨酸、配体门控通道和代谢性G 蛋白偶联谷氨酸受体发挥作用［34］。过度活跃的谷氨酸传递被认为有助于改善LID。例如，金刚烷胺对NMDA 受体的非选择性拮抗可减少PD 模型小鼠的LID。谷氨酸代谢（glutamic acid，Glu）受体也被认为参与了LID 的病理生理［35］。Gregoire 等［36］研究认为，最有疗效的一类化合物是代谢型谷氨酸受体5 负调节剂和5-HT1A/1B受体激动剂。Lindgren 等［37］通过动物模型，证明这两类药物均可降低LID 动物模型的峰值剂量异常不自主运动评分，在LID 时间曲线末期的影响不太明显。

对于晚期PD 患者，左旋多巴-卡比多巴肠凝胶可以减少“关期”时间，延长“开期”时间，从而较少出现LID［38］。其机制可能是减少口服左旋多巴剂量及通过持续刺激而非间歇性脉冲样多巴胺能刺激，从而对多巴胺受体产生直接作用。同样，手术中使用双侧脑深部刺激（deep brain stimulation，DBS）并减少口服左旋多巴对缓解运动障碍也认为是有效的［39］。然而，迄今为止，很少有其他非多巴胺能靶点表现出对LID 的明显治疗效果。

5 小结

综上所述，以上因素容易使PD 患者出现LID，严重影响其生活质量。当PD 患者出现LID 时，通常证明其病情较重，且常合并其他非运动症状，如睡眠障碍、精神行为异常、认知功能减退等，使药物治疗LID 更为困难。因此，积极寻找PD 患者运动并发症的影响因素，在了解这些因素的前提下，为患者制定个性化的合理治疗方案，从而延缓运动并发症出现，减轻患者痛苦，改善患者预后，提高患者生活质量。