仙鹤草治疗肠道疾病的研究进展

赵慧巧 石彤彤 李仲平 卢年华

河北北方学院中医学院，张家口，075000，中国

仙鹤草（Agrimonia pilosaLdb.）为蔷薇科、龙芽属的干燥地上部分。夏、秋两季茎叶茂盛时采割，除去杂质，干燥即得。药典载其性味苦、涩、平，归心、肝经［1］。首次记载于《滇南本草》中“仙鹤草治赤白痢下”。在中医临床上，仙鹤草被用于治疗各类肠道疾病如痢疾、肠痈、泄泻等，已有悠久历史。现代药理研究表明，仙鹤草还可应用于治疗多种癌症，如结肠癌、肝癌等。本文从对肠道疾病的认识以及致病因素、仙鹤草治疗肠炎的有效成分、临床应用几个方面做总结论述。

1 肠道疾病的病因病机研究

肠道疾病包括多种，主要有炎症型肠病、功能型肠病和肠道肿瘤等。各类又可具体分为多种疾病，如炎症型肠炎，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病；功能型肠病主要有肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）等；肠道肿瘤如结肠癌等。目前，临床上并未完全明确肠炎等疾病的发病机制［2-4］，本文基于当前的研究基础，从肠道微生物、遗传、生物因子等方面，推测与肠道疾病的发生有关的各类因素。

1.1 肠道微生物

肠道微生物是指寄居在人体肠道的各种菌群，主要分为三大类：①生理性厌氧菌，如双歧杆菌等，为肠道的优势菌群并可与人体共存；②以兼性厌氧菌为主的致病菌，如肠杆菌等，可与人体共栖；③以过路菌为主要菌群的病原菌，如变形杆菌等［5］。当肠黏膜屏障因其他病理因素等产生损伤时，肠道菌群可以通过肠对菌群的易位作用而进一步损伤肠黏膜屏障，使得肠黏膜通透性增高，同时内毒素等此类促炎因子也可通过诱发肠黏膜的异常免疫而产生炎症反应。肠道中致病菌的增多，不但可使菌群失调而损伤肠黏膜屏障，其分泌的大量免疫抑制性蛋白也可使得肠黏膜免疫系统对变化菌群无法做出及时应答，肠道免疫功能失常，从而导致溃疡性结肠炎、克罗恩疾病、肠易激综合征等各类肠道疾病的发生［6-7］。有研究指出在溃疡性结肠炎和克罗恩疾病患者的肠道菌群组成中发现肠道益生菌数量下降而致病菌明显增多［5］；在肠易激综合征患者的肠道中检测出以副流感嗜血杆菌为主要成分的变形杆菌类菌群数量明显增多；另有研究中以16sRNA 焦磷酸测序方法对结肠癌患者进行研究，发现患者的菌群组成变化显著，致病菌含量升高［8］。

1.2 细胞因子

目前，许多学者认为免疫因素是导致炎症性肠病的重要因素之一［9］。免疫细胞和非免疫细胞经免疫原或其他因子刺激产生的促炎细胞因子与抗炎细胞因子之间的失衡可导致肠黏膜损伤，肠黏膜屏障功能紊乱，机体进行适用性免疫应答进而导致该疾病的发生。

1.3 遗传因素

已有研究发现，人体内含有与炎症性肠病有关的基因200 余个［10］，如常见于亚洲人体内的基因NOD2，该基因表达的缺失会使小鼠肠道促炎性细菌拟杆菌数量增多，导致克罗恩疾病发生率大大增加；ATG16L1 基因低表达或突变，会导致抗菌肽表达升高，致使肠道菌群失衡。Toll 样受体（toll-like receptors，TLRS）是由TLRS 基因编码，用于连接先天性免疫与获得性免疫之间的重要受体，TLRS 基因的过高表达会诱导慢性炎症反应的发生［11］。

2 仙鹤草治疗肠道疾病的可能有效成分

仙鹤草化学成分具有复杂性和多样性，并且其在临床上应用于治疗肠炎等肠道疾病，常需与其他药物配伍，从而产生药物之间的相互作用，又限于现代科学技术手段的发展等其他各类因素，导致目前尚没有研究证明仙鹤草中治疗肠炎的确切有效成分。基于目前研究者们对仙鹤草中各类有效成分的提取鉴定、药理分析和临床疗效的总结经验成果，归纳并推测仙鹤草治疗肠炎的药理作用与相应化学成分。

2.1 抗炎活性成分

经研究证明，仙鹤草水提物与乙醇提取物中均含有发挥抗炎作用的化学成分，且乙醇提取物中相应化学成分的抗炎效果优于水提物中的化学成分［12］。从仙鹤草水提物中得到的黄酮类化合物、醇提取物中得到的异香豆素类和酚类化合物可通过多种信号通路调节炎症的产生与发展，其抗炎机制主要包括对花生四烯酸途径的代谢产物（环氧化酶途径、前列腺素途径等）和细胞炎症因子及其受体的抑制作用、对氧自由基的清除等［13］。仙鹤草醇提物中分离得到的部分酚类化合物也具有抗炎功效。在由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的RAW264.7 炎症细胞模型中，黄酮类化合物汉黄芩素、山奈酚糖苷可以抑制前列腺素E2（prostaglandin E2，PEG2）的产生和环氧酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）蛋白的表达［14］，异香豆素类化合物仙鹤草内酯在60～80 μmol·L-1浓度下对COX-2 和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）具有明显的抑制作用、（3S）-仙鹤草内酯-6-O-β-D-吡喃葡萄糖苷对炎症细胞模型内亚硝酸盐的累积也呈现一定的剂量依赖型抑制作用［15］，两类化合物都可显著降低一氧化氮这一炎症介质的产生；黄酮类化合物黄芩素、汉黄芩素、山奈酚、芹菜素、槲皮素、木犀草素及其糖苷以及酚类化合物原花青素等均对炎性细胞因子，如白细胞介素肿瘤坏死因子、白细胞介素等的产生有不同的抑制作用，以发挥其抗炎疗效；黄酮类化合物中的木犀草素和芹菜素、酚类、三萜皂苷类化合物也可通过清除多余的氧自由基，使机体氧自由基平衡而不过分促进炎症因子的活跃，降低炎症反应。通过对学者们研究得出的复方仙鹤草胶囊中药物作用靶点以及用于治疗肠炎的化学成分的关键靶点进行筛选比对，推测仙鹤草中黄酮类成分芹菜素、木犀草素、槲皮苷（3，7-二氧-甲基槲皮素、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-7-O-葡萄糖苷）和原儿茶酸-4-葡萄糖苷等均为该药物治疗肠炎的有效成分［16-17］。

2.2 止血活性成分

肠道黏膜凝血功能失常产生凝血障碍或者存在过敏性炎症反应时会导致肠道浅溃疡不愈合或肠黏膜糜烂，引起肠道出血［16］。临床上常用仙鹤草治疗各种出血证，目前有研究者认为仙鹤草通过提高血小板黏附性、聚集性，增加血小板数目及加速血小板内促凝物质释放，提高血液黏度来发挥止血功效为仙鹤草止血机理之一。亦有学者指出仙鹤草提取物中总黄酮成分含量的提高，又可发挥其抗凝血、抗血栓之功效［18］。

2.3 抑菌活性成分

肠道菌群失调是导致肠炎的重要致病因素之一，调节肠道菌群是治疗肠炎的主要治疗手段。经研究者体外抑菌实验表明，仙鹤草中黄酮类化合物芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸甲酯、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸丁酯对金黄色葡萄球菌和变形杆菌有明显抑制作用；对大肠杆菌等有一定抑制作用，但抑菌作用较弱［19］。

2.4 抗氧化活性成分

伴随炎症性肠病的发生发展，肠道细胞中活性氧（reactive oxygen species，ROS）的浓度也随之增加。存在于肠道上层黏膜固有层的巨噬细胞产生ROS 的同时还易产生促炎细胞因子iNOS。低水平ROS 作为某些生理过程的必需物质，一旦ROS 水平过高，也会对如DNA、蛋白质、脂质等细胞组成元件产生伤害。同时，亚硝酸盐也会伴随着iNOS 的活化而产生［20］。仙鹤草中黄酮和三萜类化合物［21］对DPPH 自由基、羟基自由基具有较强的清除能力；酚类化合物原花青素也具有很强的抗氧化活性，对DPPH 自由基的清除能力显著［22］；仙鹤草鞣质可有效阻断亚硝胺的合成及清除亚硝酸 盐［23］，进而降低亚硝酸盐对自由基的过分氧化反应。

3 临床应用

3.1 溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎是一种慢性、非特异性的肠道疾病，其病变部位以直肠、结肠为主，临床上可出现腹痛、腹泻、里急后重、血便、黏液便等多种症状。中医临床上常使用仙鹤草与其他中药配伍进行对该病的治疗。如黄芪仙鹤草汤、方中黄芪、白术、仙鹤草、细辛、五倍子等共同作用可以起到涩肠止泻、止痛健脾的作用［24］；曹志群认为，溃疡性结肠炎是“肠癖”、“痢疾”的一种，其根本原因在于脾胃虚寒，虚实不清，故曹志群将其应用于临床，发挥其温肾补脾、敛疮止泻的功效［25］；现代医家巧妙的将仙鹤草配伍马齿苋，治疗慢性溃疡性结肠炎，也取得良好的疗效［26］；朱良春用仙桔汤治疗慢性溃疡性结肠炎，认为“凡慢性痢疾，迭治不愈，缠绵难解者，往往具有脾虚气弱的一面，又有湿热稽留的存在，呈现虚实夹杂之象。”所以在治疗上，宜以补脾益阴，以祛湿热之邪为主［27］；李常吾用仙桔汤加灌肠法治疗溃疡性结肠癌患者，治愈率达100%［28］；《本草纲目》中记载乌梅有敛肺涩肠，止痢止血的功效，《本草备要》中记载有桔梗可以治疗“下痢腹痛”，故医家将仙鹤草、乌梅、桔梗三味中药结合创仙梅桔梗合剂，本方可止痢排脓，效果甚佳［29］。单兆伟治疗慢性结肠炎患者因脾气虚微，久泻而导致津液流失，日久化热之症状时，选用参苓白术散配伍仙鹤草、黄芪。单兆伟总结经验并指出仙鹤草与黄芩配合使用，泻腑之力增强、黄芩苦寒之性减弱，仙鹤草在清泻中又兼具有固本之功［30］；目前中成药复方仙鹤草肠炎片［1］在临床上也大有作为，仙鹤草作为该复方的君药，目前收录于2020 版《中国药典》（一部），多用于治疗急慢性肠炎，并且治疗效果显著。

3.2 细菌性痢疾

细菌性痢疾简称菌痢，为临床常见的消化道传染病，由痢疾杆菌所引起，中医临床上表现为腹痛腹泻、下痢赤白脓血［31］。现代药理学研究表明仙鹤草对痢疾杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等有一定的抑制作用，配伍马齿苋则解毒止痢之功效作用更强［32］；张进在治疗慢性结肠炎和细菌性痢疾中应用了仙鹤草加白头翁汤，效果明显［33］。

3.3 放射性肠炎

放射性肠炎是一种腹盆腔或腹膜后恶性肿瘤放疗后所致的肠道疾病，属于“痢疾”“泄泻”的范畴，其主要表现为腹痛、腹泻、便血等急性症状［34］。目前西医对此没有标准的治疗方法，而中医则根据辨证论治的思想在临床上应用仙鹤草治疗该类疾病。仙桔汤为朱良春先生的经验方，根据患者病情对其进行配伍加减，经临床用药验证，其疗效显著、价格低廉、用法简单、安全性高、对患者的要求低，适合临床上的广泛应用［35］；仙及汤重用仙鹤味辛而涩，聚止血止痢强壮之功，在放射性肠炎淤血证候治疗上疗效甚佳［36］。

3.4 肠易激综合征

肠易激综合征是一种常见的肠道功能紊乱性疾病，主要症状表现为慢性、复发性的腹痛或腹胀，并伴有排便习惯的变化。根据粪便Bristol 分型，临床上将肠易激综合征分为便秘型（IBS-C）、腹泻型（IBS-D）、混合型（IBS-M）和不定型（IBS-U）四种。其中，腹泻型肠易激综合征是目前临床上最为普遍的一种。通过对单兆伟教授治疗腹泻型肠易激综合征的研究，发现仙鹤草作为治疗的核心药材，在临床治疗上起着举足轻重的作用［37］。应用对药仙鹤草、地锦草治疗该病时既有止泻之功，又可发挥止血活血的双向调节作用［38］。

3.5 结肠癌

结肠癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一。目前临床治疗多采用根治性手术等治疗手段，虽然有一定效果，但是会对患者的部分正常组织器官造成不可逆的伤害。随着对中医药的深入研究，中药仙鹤草也开始应用于治疗结肠癌。在相关的文献中都曾指出仙鹤草单宁是一种有效的辅助治疗结肠癌的药物，其治疗效果优于奥沙利铂等一线化疗药物，并且临床用药安全性更高［39］。

4 小结

仙鹤草具有很好的抗炎止痢功效，可以广泛应用于治疗溃疡性结肠炎、慢性结肠炎、肠易激综合征、结肠癌等各类肠道疾病。通过对文献的汇总整理，推测仙鹤草提取物中的黄酮类、异香豆素类、鞣质和酚类化合物对肠道炎症及相关疾病有治疗效用，但仙鹤草中多种成分多个作用靶点给明确其药理作用与治疗机制带来一定的困难，依据现有研究基础，未来可以对仙鹤草中芹菜素、木犀草素、槲皮苷类、原儿茶酸苷类化合物、汉黄芩素、槲皮素和鞣质类等几类化合物进行更深层次研究，以探究仙鹤草治疗肠道疾病的主要有效成分，为开发仙鹤草治疗肠道疾病的药物成分和潜在的药用价值提供研究基础和理论支持。